FTO基因内含子8的局部缺失激活T细胞急性淋巴细胞白血病中的IRX3致癌基因

阶段性染色体缺失导致 T 细胞急性淋巴母细胞白血病中的 IRX3 致癌基因激活研究 在癌症研究领域,非编码基因组的调控机制一直是探索的重点,尤其是癌基因(oncogene)如何通过非传统调控途径被异常激活。这篇论文由 Sunniyat Rahman 等学者撰写,发表于 2024 年《Blood》杂志,详细阐述了在 T 细胞急性淋巴母细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL)中,IRX3 致癌基因通过非编码基因组的焦点缺失(focal deletion)实现异常激活的全新机制。此项研究由来自多个国际顶尖机构的科学家共同完成,包括 University College London、The University of Melbourne、G...

靶向突变钙网蛋白的单克隆抗体INCA033989抑制MPN的致癌功能

用于靶向突变型钙网蛋白的单克隆抗体 INCA033989 在治疗髓系肿瘤中的研究进展 背景介绍:钙网蛋白突变驱动的骨髓增殖性肿瘤 骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative neoplasms,简称 MPN)是一类由多能造血干细胞(Hematopoietic stem cells, HSCs)发生体细胞突变引起的血液恶性疾病,其中突变主要影响 JAK2、CALR(钙网蛋白,Calreticulin)和 MPL 基因。MPN 包括真性红细胞增多症(Polycythemia Vera, PV)、原发性骨髓纤维化(Myelofibrosis, MF)和原发性血小板增多症(Essential Thrombocythemia, ET)。根据文献报道,钙网蛋白突变(mutCALR)是仅次于 J...

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊断指南的更新

基于HLH-2004的家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHL)诊断指南的再探讨:诊断准则的更新与多路径诊断方法的建立 引言 家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, FHL)是一种严重的超炎症性疾病,其特点为组织中巨噬细胞和淋巴细胞的异常积聚,通常伴随高热、脾大、全血细胞减少、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症和高铁蛋白血症。其发病机制是由FHL2-5相关基因的隐性变异导致的淋巴细胞细胞毒性功能障碍。未经及时治疗,患者有高风险出现中枢神经系统受累和死亡。因此,FHL的早期诊断至关重要。 当前,FHL的诊断主要依据HLH-2004试验指定的诊断标准,这些标准基于专家意见。但在实际临床中,由于HLH的多样性和与...

JAK2/mTOR抑制未能预防急性GVHD:最终2期试验结果

抑制JAK2/mTOR未能有效预防急性移植物抗宿主病(GVHD):靶向Th1/Th17细胞的局限性 近年来,全身性免疫抑制治疗在同种异体造血干细胞移植(AlloHCT)后急性移植物抗宿主病(acute GVHD, aGVHD)预防中的作用受到关注。Th1(辅助性T细胞1)和Th17(辅助性T细胞17)被证实在aGVHD的病理中起关键作用,而JAK2(Janus激酶2)和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号途径在这些T细胞分化与功能中至关重要。然而,尽管大量药物试验显示JAK2抑制可能调控这些炎症性途径,具体疗效和相应机制仍存在争议。 值得注意的是,此次发表于 Blood 的II期临床实验对JAK2抑制剂Pacritinib联合mTOR抑制剂Sirolimus和Tacrolimus(简称Pa...

达雷妥尤单抗在儿童复发/难治性急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤中的应用:DELPHINUS研究

达雷妥尤单抗在儿童复发/难治性急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤中的应用:DELPHINUS研究 学术背景 急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴母细胞淋巴瘤(LL)是儿童中最常见的恶性肿瘤之一。尽管新诊断的ALL和LL患者治愈率较高,但仍有10%至25%的患者在初次治疗后复发或难治,尤其是T细胞ALL/LL患者的预后较差。复发/难治性ALL/LL的治疗选择有限,且现有的治疗方案往往伴随较高的毒性和较低的疗效。近年来,针对B细胞ALL的免疫治疗(如Blinatumomab、Inotuzumab Ozogamicin和CAR-T细胞疗法)取得了显著进展,但T细胞ALL/LL的治疗仍然面临挑战,主要原因是缺乏有效的免疫靶点和标准再诱导方案的低反应率。 CD38是一种在T细胞ALL/LL中高表达的抗...

神经纤毛蛋白-1通过旁分泌调节内皮细胞粘附连接控制血管通透性

Neuropilin-1 (Nrp1) 是一种多功能跨膜蛋白,广泛表达于多种细胞表面,能够与多种配体结合,包括血管内皮生长因子 (VEGF) 和 Semaphorin 3 (Sema3)。Nrp1 在血管生成和血管通透性调控中扮演重要角色,尤其是在 VEGF 信号通路中,Nrp1 作为 VEGF 受体 2 (VEGFR2) 的共受体,能够调节 VEGFR2 的激活及其下游信号传导。然而,Nrp1 在 VEGF 介导的血管通透性调控中的具体作用仍存在争议。一些研究表明 Nrp1 对 VEGF 介导的血管通透性具有正向调控作用,而另一些研究则认为 Nrp1 在此过程中并无显著影响。这种不一致性可能与实验模型、组织类型或实验设置的不同有关。 为了明确 Nrp1 在 VEGF 介导的血管通透性中的具...

遗传性出血性毛细血管扩张症中mTORC1信号的非细胞自主作用研究

遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT) 是一种由基因突变引起的遗传性疾病,主要表现为动静脉畸形(Arteriovenous Malformations, AVMs),即动脉和静脉之间的异常高流量连接。HHT的发病机制与Activin Receptor-Like Kinase 1 (ACVRL1) 和Endoglin (ENG) 基因的功能丧失有关,这两个基因分别作为骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins, BMPs)9和10的受体和共受体。AVMs不仅会导致反复出血和贫血,还会引起局部组织缺氧,甚至影响心脏功能。尽管已有研究表明,PI3K/AKT/mTORC1 信号通路在HHT的病理过...

糖酵解性结膜黑色素瘤细胞分泌的乳酸在斑马鱼异种移植中驱动血管生成

学术背景 结膜黑色素瘤(Conjunctival Melanoma, COM)是一种罕见但具有潜在致命性的眼部癌症,尤其是在发生转移后,治疗选择非常有限。尽管目前对原发性结膜黑色素瘤的治疗手段相对有效,但一旦发生转移,患者的生存率显著下降,大多数患者的生存期不到10年。因此,深入了解结膜黑色素瘤如何从原发部位扩散形成转移,对于开发新的治疗策略至关重要。 先前的研究表明,原发性结膜黑色素瘤表达血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),并且可能招募促肿瘤的M2型巨噬细胞。然而,由于缺乏合适的模型,血管生成(Angiogenesis)在结膜黑色素瘤转移扩散中的具体作用仍不明确。血管生成是肿瘤生长、扩散和转移的关键过程,通常被认为是肿瘤转移...

肉毒杆菌神经毒素A通过调节胶质细胞活化抑制眼部血管生成

学术背景 年龄相关性黄斑变性(AMD)是导致老年人中心视力丧失的主要原因之一,尤其是在其新生血管性(NV)形式中,脉络膜新生血管(CNV)会导致快速且严重的视力丧失。目前,AMD的治疗主要依赖于抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)药物的玻璃体内注射,尽管这些治疗显著改善了病情,但长期反复注射可能带来副作用,如血流减少和地理萎缩(GA)的加重。因此,探索新的治疗方法以解决当前治疗的局限性至关重要。 早期研究表明,视网膜中的神经元/胶质细胞与血管之间的相互作用在调控血管生成和神经营养因子的释放中起着关键作用。胶质细胞(如Müller胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞)在视网膜损伤和疾病中普遍被激活,并释放促血管生成因子,如VEGF,这些因子在缺血性视网膜中是新生血管形成的主要来源。因此,研究...

RIT1基因突变在动静脉畸形中的研究

学术背景与问题提出 动静脉畸形(Arteriovenous Malformations, AVM) 是一种良性的血管异常,通常表现为疼痛、出血和进行性生长。AVM 的主要病因是 RAS-MAPK 信号通路 的体细胞突变。然而,并非所有患者的致病突变都能被识别。为了进一步探索 AVM 的发病机制,研究人员通过超深度测序技术,在三位 AVM 患者的病变组织中发现了新的 RIT1 基因 的体细胞插入/缺失突变(delins)。RIT1 编码一种类似 RAS 的蛋白,能够调节 RAS-MAPK 信号通路。这项研究旨在揭示 RIT1 突变在 AVM 形成中的作用,并探索通过 MEK 抑制剂 进行靶向治疗的可能性。 论文来源 该研究由 Friedrich G. Kapp、Farhad Bazgir、Na...