Teclistamab在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性研究
关于Teclistamab在抗BCMA治疗后复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性的研究解读
学术背景
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种来源于骨髓中的浆细胞的恶性肿瘤，随着近些年治疗手段的不断发展，总体生存率显著提高。然而，复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, R/RMM）患者仍然面临巨大挑战。当患者对三种主要的治疗手段（免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单克隆抗体）均产生耐药性后，随着病情的复发或进展，他们的治疗选择变得有限。
B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）是MM治疗的重要分子靶点，针对BCMA的疗法，包括抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADCs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，以及双特异性抗体都已成为治疗复发/难治性MM患者的新突破。其中，Teclistamab是一种BCMA×CD3双特异性抗体，在BCMA治疗中具有重量型剂量特点，并是首个获得批准的此类药物。
尽管BCMA靶向疗法取得了显著效果，但之前接受过此类治疗的患者可能因耐药性而再次面临治疗困境。针对这种现象，研究人员希望探讨Teclistamab在这些先前治疗过的患者群体中的疗效和安全性，从而为更广泛的临床实践提供科学依据。
论文来源
此研究发表于《Blood》期刊的2024年12月号，由Cyrille Touzeau等多位全球知名学者撰写。研究团队分别来自多个国际著名学术机构，包括University Hospital Hôtel-Dieu（法国南特）、City of Hope Comprehensive Cancer Center（美国加州）、Memorial Sloan Kettering Cancer Center（美国纽约）等。
该研究是MajesTEC-1试验的一部分，这是一项全球多中心、开放标签的1/2期临床试验，注册号为NCT03145181和NCT04557098。研究的主要目标是评估Teclistamab在复发/难治性MM患者（包括此前接受过BCMA靶向疗法的患者）中的疗效和安全性。
研究设计与流程
1. 研究对象与设计
此研究的C队列（Cohort C）针对先前接受过BCMA靶向疗法（ADC或CAR-T）的复发/难治性MM患者。入组标准是符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准且已接受三类药物（免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体）的治疗。患者需具有疾病进展或可测量的疾病，并且东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1。
研究组在接受治疗前进行了两步剂量爬坡（Step-up Doses），随后每周接受1.5 mg/kg剂量的皮下注射Teclistamab。有完全缓解（CR）或以上反应持续超过6个月的患者，可选择每两周给药一次。
2. 样本量和随访
该队列共招募了40位患者，男性占62.5%，中位年龄64岁（范围为32-82岁）。患者平均接受过6条治疗线，其中29位曾接受BCMA-ADC治疗，15位接受过CAR-T治疗，4位患者接受了两种BCMA疗法的组合。试验的中位随访时间为28个月，而中位治疗时长为6个月。
3. 数据采集与评估内容
主要终点是总缓解率（ORR），定义为IMWG标准下达到部分缓解（PR）或更好反应的患者比例。次要终点则包括： - 非常好的部分缓解（VGPR）或以上的比例； - 持续缓解时间（DoR）； - 无进展生存期（PFS）与总体生存期（OS）； - 安全性数据：不良事件（AEs）的发生率及严重程度。
此外，研究还评估了血清中的可溶性BCMA（sBCMA）水平变化，骨髓中BCMA表达情况，基于药物特性产生的免疫学变化。
研究结果
1. 疗效分析
在40名接受Teclistamab治疗的患者中，总缓解率（ORR）为52.5%，其中非常好的部分缓解（VGPR）或以上的比例达到47.5%，而完全缓解（CR）或更好的比例为30%。值得注意的是： - 对先前接受ADC和CAR-T治疗的患者，分别取得了55.2%和53.3%的ORR； - 有高危细胞遗传学的患者中，ORR为33.3%，表明治疗具有一定的效果。
从持续缓解的时间来看，中位DoR为14.8个月，而在达到完全缓解（CR）或以上的患者中，缓解更为持久（平均16.7个月）。
从进展情况看，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月，总生存时间（OS）为15.5个月。在某些患者中，疗效来源可能与治疗高浓度的sBCMA表现下降趋势相一致。
2. 安全性分析
所有患者均发生了治疗相关的不良事件（AEs），其中65%的患者经历了细胞因子释放综合征（CRS），但绝大多数（85%）为1-2级并且可逆。感染是另一个重要的不良事件（70%的患者），其中包括10%的5级感染（主要为COVID-19相关）。
血液学毒性方面，最常见的不良反应为中性粒细胞减少（70%），贫血（50%），和淋巴细胞减少（45%）。尽管不良反应发生率较高，但治疗相关停药率仅为7.5%，并且整体毒性与既往MajesTEC-1研究的RP2D人群相符合。
研究意义与价值
科学价值： 研究首次系统性地探讨了Teclistamab在先前接受过BCMA靶向治疗的患者中的疗效与安全性。这表明即使患者得到的是不同构型的BCMA靶向疗法，也不影响其后续接受双特异性抗体的反应。这为抗BCMA疗法之后的治疗路径优化提供了宝贵参考。
治疗突破与临床实践价值： 在临床实践中，复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗往往挑战重重，而Teclistamab能够为这类患者提供实际疗效，其>50%的有效率和较长的CR缓解持续期支持其作为抗BCMA治疗失败患者的治疗选择。
未来前景： 研究显示不同BCMA疗法的联合使用潜力有限，但该领域仍需更大规模的随机对照研究，尤其在探讨治疗时间间隔、特定人群内部治疗优化等问题上。另外，对于感染风险和管理的进一步探索也将帮助提高患者生活质量。
总结与亮点
该研究中的MajesTEC-1 Cohort C结果表明，Teclistamab能为重度预处理的（包括以前接受过BCMA疗法的）复发/难治性MM患者提供深度缓解和长期治疗效果，并且其副作用整体可以管理。随着BCMA靶向疗法使用的普及，这项研究为未来的治疗决策奠定了坚实的基础，具有重要的临床意义和科学价值。