拉丁美洲晚期前列腺癌患者同源重组修复基因突变率的前瞻性研究

2024-07-24 Wed
题为 “Prospective Study of Homologous Recombination Repair Gene Mutation Prevalence in Patients with Advanced Prostate Cancer from Latin America: Challenges and Future Approaches” 的学术报告背景介绍前列腺癌是拉丁美洲和加勒比地区（Latin America and Caribbean，LAC）男性中最常见的癌症之一。根据2020年全球癌症观察（Globocan 2020）报告，该地区共报告了214,522例前列腺癌新病例，占所有癌症的15.2%，并在男性癌症病例中占比高达29.8%。尽管LAC地区的前列腺癌发病率略低于北美（16.9%对比15.2%），其死亡率却高出约50%（15.3%对比9.9%）。此外，LAC的人口老龄化速度预计将明显快于北美，预计在2019年至2050年间，该地区老年人口将增加156%，而北美仅为48%。随着前列腺癌发病率与年龄增长密切相关，LAC快速老龄化的人口及其较差的生存率和较高的医疗开支凸显了对更好地了解和表征晚期前列腺癌的需求。
研究来源这篇研究论文由Ray Manneh等一众作者撰写，他们分别来自多个不同的机构，如Sociedad de Oncología y Hematología del Cesar, Instituto Nacional de Medicina Genómica, Instituto Alexander Fleming等。这项研究于2024年5月15日发表在JCO Precision Oncology期刊上，DOI为https://doi.org/10.1200/po.23.00628。
研究内容研究目的这项名为“Prospect”的研究旨在确定拉丁美洲和加勒比地区患有转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC）患者中同源重组修复基因突变（HRRm）的患病率，并描述参与者的人口学和临床特征。这是首项描述LAC前列腺癌患者HRRm患病率的尝试。
材料与方法这是一项前瞻性、横断面、多中心研究，覆盖了LAC地区七个国家的11个癌症中心。所有参与者在知情同意后，提供了血样用于germline HRR突变检测，如果可行，还提供了前列腺癌组织块用于体细胞HRR突变检测。研究包含了确认患有mCRPC的参与者，且患者年龄均为18岁及以上。参与者需提供医疗和人口学信息，并能够提供血样和组织样本。研究排除了有严重急性或慢性医疗或精神病状况且可能增加研究参与风险或干扰测试结果解释的患者。
实验流程所有血样和组织样本均在阿根廷和巴西的本地实验室和墨西哥的中央实验室中进行分析。使用AmoyDx Halo-Shape Annealing和Defer-Ligation Enrichment（HANDLE）HRR下一代测序面板，分析血液和组织中的体细胞和germline突变。检测包括单核苷酸变异（SNVs）和蛋白质编码区和内含子/外显子边界的插入和缺失变异（INDELs），共覆盖25个HRR基因及其附加区域。
数据收集本研究符合各国卫生部的法规要求和赫尔辛基宣言的伦理原则。数据处理符合良好临床实践及联邦和地方法规要求。所有源文件由现场人员或研究工作人员填写，并由数据收集者签署。所有样本均按适用的当地法律法规标记和运输，并遵循制造商提供的样本处理、处理和运输说明，确保样本全程留有跟踪记录。
实验结果从2021年4月至2022年4月，研究筛选了395名患者，并录取了387名患者。几乎40%的患者有癌症家族史。基线调查显示，参与者的中位年龄为70岁，94%的患者处于Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1阶段。整个研究人群中，有151位患者（39%）有癌症家族史，多数为一等亲属（120位，占80%）。由于组织样本不足、缺乏肿瘤细胞和DNA质量差，79%的体细胞HRR检测失败，使得无法评估体细胞HRRm的患病率。
研究中Germline HRR基因突变的总患病率为4.2%，具体突变基因包括CHEK2、ATM、BRCA2、BRIP1、RAD51B、BRCA1和MRE11。研究未能找到显著基线特征与germline HRR突变之间的关联。
体细胞HRRm的高检测失败率成为主要挑战，这些障碍正在通过若干改进措施进行解决，以便为LAC地区的mCRPC患者改善HRR检测和基于生物标志物的治疗。
结论这项研究展示了LAC地区mCRPC患者中HRRm的患病率，并指出该地区的HRRm患病率低于北美和欧洲人群。体细胞HRR检测失败率高的问题需进一步解决，以提高HRR检测和基于生物标志物治疗的可及性。
研究亮点首次尝试：此次研究是首次试图描述LAC地区mCRPC患者中HRRm的患病率，为该地区该类问题提供了宝贵的基线数据。
患者基线特征：研究详细描述了患者的家族史、疾病诊断时间和转移部位等基线特征。
HRR基因突变检测失败的原因：明确了高HRR检测失败率的原因，包括DNA不足、缺乏肿瘤细胞和DNA质量差等。
后续改进措施：针对检测失败提出了若干改进措施，旨在提高HRR检测和基于生物标志物治疗的可及性。
研究的意义与价值这项研究具有重要的科学价值和应用价值。科学价值在于首次提供了LAC地区mCRPC患者HRRm的患病率数据，填补了该地区的研究空白。应用价值在于识别了现存检测和治疗方面的障碍，为LAC地区的mCRPC患者制定更有效的检测和治疗策略奠定了基础。研究过程中发现的高检测失败率问题促使相关方开展了一系列改进措施，如针对病理学家的样本优化与保存培训项目和液体活检的推广，这些努力都将有助于提高该地区患者的检测和治疗水平。
研究的补充内容基因检测的全球趋势：尽管全球范围内基因检测率在逐步上升，但在研究中仍发现超过三分之二的美国患者未进行HRR检测。相较之下，在LAC地区的基因检测可及性显然更低。这表明未来需要更多的资源和政策支持，以便扩大各国的基因检测覆盖率。
Ethical Considerations：研究严格遵守各国规定的伦理指南和法律，并获得各相关机构的伦理委员会批准。这显示了研究在道德和法律合规性方面的高标准。
这篇研究不仅为LAC地区mCRPC患者的基因检测和治疗方向提供了重要数据，同时也揭示了现存的挑战和未来的改进方向，具有深远的意义和价值。