涉及NR0B1（DAX1）的拷贝数变异的表型扩展

本研究旨在探讨涉及NR0B1 (DAX1)基因拷贝数变异(CNVs)与46,XY性腺发育不全之间的关系。46,XY性腺发育不全（gonadal dysgenesis, GD）是一种由于性腺未能完全分化为睾丸而导致性发育障碍的疾病。此病会导致个体外生殖器官表现为女性或两性畸形。以前，该疾病被认为是与X染色体Xp21.2区域Nr0b1基因重复相关，但最近的一项复杂结构变异研究表明，即使不直接涉及Nr0b1基因，同样会出现该疾病。这表明Cnvs在Xp21.2区域引发46,XY性腺发育不全的机制尚未完全理解。

论文来源

此论文由Nathalie Veyt、Griet Van Buggenhout、Koen Devriendt、Kris Van Den Bogaert和Nathalie Brison等人联合编写，隶属于比利时University Hospitals Leuven-KU Leuven的Center for Human Genetics，于2024年1月10日在线发表在《European Journal of Human Genetics》上。

研究细节

工作流程

本研究基于对来自三组家庭的病例进行CNV检测，以何种方式进行了遗传、分子生物学分析。具体流程如下： - 家族A：在一对单绒毛膜双羊膜囊（MCDA）女性双胞胎的妊娠期对胎儿进行基因检测。诊断出一位胎儿存在1.1Mb的Xp21.2重复，包括Nr0b1基因, 该重复源自父亲，该父亲在生育方面存在问题。 - 家族B：非侵入性产前检测（NIPS）发现Nr0b1重复，该母亲在一次男性胎儿的妊娠期被确诊。染色体分析证实了712kb的Xp21.2重复，该重复由母亲遗传，最终生下健康男婴。 - 家族C：首次妊娠期利用NIPS发现一名28岁女性携带468kb Xp21.2重复，染色体微阵列分析证实该重复来源于母亲。继后的IVF-PGT妊娠避免了重复传递，产生了一名健康男婴。

实验解析结合微阵列分析、遗传检测和非侵入性产前筛查（NIPS）进行，以提供准确的基因拷贝数变化。使用的设备包括Illumina HiSeq4000或NovaSeq系统，通过定制的生物信息学方法进行数据分析。

主要结果

研究结果显示： 1. 家族A的38岁父亲携带Nr0b1重复，其生育问题源于该重复。 2. 家族B母亲也携带Nr0b1重复，其两名健康男孩同样携带该基因变异。 3. 家族C母亲携带Nr0b1重复，该重复为新发变异。

所有三例家族内，患儿均为携带Nr0b1基因重复的健康男孩，并未呈现性腺发育不全的显著症状。与以往所有报告的涉及女性或两性外生殖器畸形的病人不同，这是首次报告Nr0b1重复在表型正常男性中的存在。

结论及意义

本研究拓宽了与Nr0b1基因拷贝数变异相关的表型谱，对临床医生在产前咨询和决策中提供了重要参考。以前所有的Xp21.2 CNVs均与46,XY性腺发育不全相关联，通过此研究，我们首次确定Nr0b1重复在正常男性中也会存在，且可能仅表现为潜在生育问题。这为筛查和遗传咨询提供了参考, 并特别提示在健康女性中可能会发现这些重复，因而见于产前筛查背景中的必要性。

研究亮点

• 首次报告：首次报告Nr0b1基因重复在三名表型正常男性中的存在。
• 拓宽表型谱：拓宽了与Nr0b1相关联的表型谱，对之前仅在性发育障碍案例中的观察提出质疑。
• 重要临床价值：对咨询和决策具有重大意义，尤其在产前背景下。

进一步研究建议

未来研究可着力探讨Nr0b1基因表达调控机制及其对性腺发育的具体影响。此外，通过对携带Nr0b1重复男性的生育问题进行长期随访，进一步评估其潜在的生育影响。

意义与价值

这项研究极大地推进了我们对于NR0B1基因与46,XY性腺发育不全关联的理解，提供了在健康背景下这一基因变异的全新视角，为临床操作提出了现实的指导意见。此类研究不仅有助于理解基因功能和表达调控，还为基因筛查和遗传咨询提供了重要依据。