単一細胞オミクス技術を用いた人間の生物学と病気の解読

2024-08-13 Tue
ヒトの生物学と疾患を解明する単細胞オミクス技術背景紹介細胞は生命の基本単位であり、1つの受精卵から約37兆個の細胞からなる複雑な人体が発生し、これらの細胞は様々な組織、器官、システムを形成します。従来の細胞分類法は主に細胞の形態、位置、または少数のタンパク質の発現レベルに基づいていましたが、この方法は他の分子レベルでの細胞間の違いを無視していました。細胞の高度な異質性がヒトの生物学的機能の多様性を決定しています。細胞自体の状態、大きさ、起源だけでなく、細胞周囲の特殊な環境や隣接または遠隔の細胞との相互作用も細胞の特性に影響を与えます。従来の大規模サンプルのシーケンシング技術（RNAシーケンシングなど）は、実験サンプル内のすべての細胞の遺伝子発現の平均を測定するため、細胞の多様性を隠してしまいます。したがって、単細胞レベルでヒトの生物学と疾患を理解することが非常に重要です。
論文の出典本論文は、北京大学生命科学学院（Biomedical Pioneering Innovation Center, School of Life Sciences, Peking University）のQiang Shi、Xueyan Chen、Zemin Zhangらによって執筆され、「Genomics Proteomics & Bioinformatics」（2023年）誌に掲載されました（DOI: 10.1016/j.gpb.2023.06.003）。論文は主に単細胞オミクス技術の最新の発展とがん研究への応用をまとめています。
単細胞オミクス技術の発展単細胞オミクス（Single-Cell Omics, SCO）技術の発展目標は、内在的なプログラムと外的要因によって駆動される細胞の異質性を解明することです。すべてのSCO技術は、分子生物学の中心原理の核心であるDNA、RNA、タンパク質に関する情報を解読することを目的としています。以下は、SCO技術の異なる分子レベルでの発展状況です：
ゲノム単細胞全ゲノムシーケンシングは、一塩基多型（SNVs）、小挿入/欠失（Indels）、コピー数変異（CNVs）、構造変異（SVs）などの遺伝的変異の検出において重要な発展を遂げました。これらの変異は低頻度で発生しますが、人体の多くの組織タイプの発達、老化、疾患の進行過程で徐々に蓄積していきます。新興の「Smooth-Seq」などの方法は、構造変異（SVs）と染色体外環状DNA（eccDNA）の検出において優れた性能を示しています。
エピジェネティクスエピジェネティック調節（クロマチン状態、染色体の構造、DNAまたはヒストン修飾など）は、遺伝情報とその機能的産物との関連性を通じて、細胞の遺伝ネットワークにおいて重要な役割を果たします。単細胞レベルでのエピジェネティクスの測定技術が開発され、クロマチンのアクセシビリティ、3次元ゲノム構造、ヒストン修飾状態を探索することができるようになりました。
トランスクリプトームscRNA-seq技術は広く応用され、コストが低く、非専門家でも習得しやすくなっています。トランスクリプトームシーケンシングは、細胞の命令、細胞の状態、細胞タイプの分類において優れた性能を示し、希少な細胞タイプを検出し、細胞運命の変化のダイナミクスを明らかにすることができます。
マルチモーダルオミクス個々の細胞をより包括的に特徴づけるために、単細胞マルチモーダルオミクス技術が登場し、1つの細胞内の複数の特性を同時に測定することができます。CRISPR技術の応用により、遺伝子型と表現型の関連の研究がより直接的になりました。これらの技術は、遺伝子変異、遺伝子発現、細胞内調節ネットワーク、細胞間コミュニケーション、環境効果の複雑性に関する包括的な理解を大きく加速させました。
データ分析データ分析の面では、SCO技術によって生成される大量のデータが計算手法の発展を促進し、ポジティブなフィードバックループを形成しています。例えば、scRNA-seqの分析パイプラインには、データの前処理、品質管理、正規化、高変動遺伝子（HVGs）の選択、次元削減、可視化、細胞タイプの自動または手動アノテーションが含まれます。高度な分析には、転写および組成の差異分析、軌跡推論、遺伝子制御ネットワーク（GRNs）の再構築、細胞間相互作用の探索、マルチモーダル統合などが含まれます。大規模なアトラスデータセットの構築も、scBERTなどの深層学習に基づく転移学習法など、新しいアノテーション方法の開発を促進しています。
研究応用人体の複雑性研究scRNA-seqは、様々な細胞タイプと状態のトランスクリプトーム特性を描写するために使用されており、例えば人体の血液、脳、心臓、腎臓などの研究において新しい細胞サブグループと機能特性を明らかにしています。特にがん分野では、SCO技術が腫瘍微小環境（TME）の複雑性を明らかにし、潜在的な免疫療法のターゲットを発見しています。
疾患解析疾患に対するSCOの応用は、多くの組織の病的特徴を明らかにしています。例えば、強皮症、クローン病、肺がんに対する単細胞分析は、新しい病理学的細胞モジュールと遺伝子調節特性を明らかにし、疾患の診断と治療に新しい方向性を提供しています。COVID-19パンデミックでは、SCO技術が効果的な中和抗体の同定を助け、疾患対応における大きな潜在力を示しました。
マルチモーダルオミクス研究マルチモーダルオミクスは複数の分子レベルのデータを統合し、細胞の異質性とダイナミクスのより包括的な理解を提供します。例えば、トランスクリプトームとプロテオームの同時シーケンシング、トランスクリプトームとエピゲノムのシーケンシングなどがあります。マルチモーダルオミクス技術は大きな進歩を遂げていますが、単細胞マルチモーダルシーケンシングはまだ多くの課題に直面しています。例えば、検出感度とカバレッジの問題などです。さらに、空間情報とCRISPR摂動を組み合わせた研究は、遺伝子型と表現型の複雑な関係の理解を促進するでしょう。
臨床展望単細胞オミクス技術は、より精密な患者分類、よりパーソナライズされた治療法など、臨床応用の見通しは広大です。しかし、その広範な臨床応用を実現するためには、高コストや技術的複雑さなどのボトルネックを克服する必要があります。データ分析パイプラインの自動化と簡素化は、この技術を臨床実用化に押し進める重要なステップとなるでしょう。
まとめと展望単細胞オミクス技術は精密医療の大きな可能性を表しており、ヒトの生物学と疾患研究に強力なツールを提供しています。将来的には、技術の継続的な進歩と応用範囲の拡大により、SCO技術は細胞レベルから組織レベル、ゲノムからエピジェネティクスまでの系統的かつ包括的な研究を推進し、ヒトの生物学と疾患の深層メカニズムを明らかにするでしょう。最終的に、これらの技術進歩はより効率的な医療サービスとより良い患者治療効果に変換されるでしょう。