タンパク質機能化および内因的に放射性標識された188Re酸化ナノ粒子：放射光熱効果を組み合わせたがん治療の進展

2025-02-01 Sat
タンパク質機能化 188Re 放射線療法光熱療法腫瘍治療ナノ粒子二重モーダルイメージング
タンパク質機能化および内因性放射性標識された[188Re]ReOxナノ粒子のがん多モード協調治療への画期的応用がんは、世界的に主要な死因の一つであり、医学科学が過去数十年で大きく進展したにもかかわらず、その治療および早期検出方法には依然として大きな課題が存在しています。2024年に発表された世界がん統計（Globocan 2024）によると、2022年における新規がん症例数は約2000万件、がん関連死亡数は約970万件に達しました。このデータは、効率的ながん治療法の開発が喫緊の課題であることを強調しています。このような背景の中、ナノ医学は、精密薬物送達、標的治療、および分子イメージングなどの利点を活かし、がん研究の重要な最前線分野の一つとなっています。
ナノテクノロジーの支援により、機能化ナノ粒子（Nanoparticles, NPs）は、独自の特性を発揮し、最小限の毒性で治療薬をがん細胞へターゲット送達できる可能性を示しています。近年、放射線治療（Radiotherapy, RT）と光熱治療（Photothermal Therapy, PTT）を組み合わせたような先進的な治療戦略が注目されるようになりました。この2つの治療法は互いの欠点を補うことができ、RTはイオン放射線によって腫瘍細胞のDNA損傷を引き起こし、PTTは近赤外線をエネルギーに変換して腫瘍組織を局所的に加熱し、細胞死を誘導します。しかし、単一の治療モダリティ（治療方式）には限界があり、たとえば放射線耐性、腫瘍微小環境の低酸素性、また一部のがん細胞に対する光熱反応の限定性などが挙げられます。そのため、治療の相乗効果を高めることが重要となります。
最近、Bhabha原子力研究センター（Bhabha Atomic Research Centre）およびHomi Bhabha国立研究所（Homi Bhabha National Institute）を含む複数の研究機関から構成される科学者チームが、Rubel Chakravarty博士の指導のもと、内因性放射性標識された酸化レニウムナノ粒子を用いて、RTとPTTを同時に実行できる新型がん治療薬「[188Re]ReOx-HSAナノ粒子」を開発することに成功しました。この研究成果は、学術誌《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》に発表されました。
研究背景と目的著者らは、優れた可能性を持つ放射性同位体188Re（レニウム188）と生体適合性の高いヒト血清アルブミン（Human Serum Albumin, HSA）を組み合わせた新しいナノ粒子を探求し、診断と治療の機能を兼ね備えたナノ薬物（Theranostic Agent）の開発に成功しました。188Reは、一般的な医療用放射性同位体であり、β線は強力な治療効果を持ち、155 keVのγ線はシングルフォトン放出型コンピュータ断層撮影（Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT）の造影剤として適しています。本研究の目的は、高効率のがん細胞ターゲット送達および放射線増強療法を通じて治療効果を最適化し、従来の治療法の副作用を軽減することにあります。
研究手法本研究は以下の重要なステップに分かれ、科学的厳密性と技術的革新性が取り入れられています：
1. ナノ粒子の合成と特性評価研究チームは、水溶液中で過レニウム酸アンモニウム（NH4ReO4）を還元して人血清アルブミンで包み込んだ酸化レニウムナノ粒子（ReOx-HSA NPs）を合成しました。反応にはホウ化ナトリウム（NaBH4）を還元剤として使用し、室温で2時間撹拌することで、粒子の形成を示す濃い茶色の溶液が得られました。
特性評価結果：

- 高分解能透過型電子顕微鏡（HR-TEM）で形状を観察し、粒径分布は4～6 nmと測定されました。
- 動的光散乱（DLS）の結果では、粒子の水動直径は15.6 ± 0.8 nmであり、TEMデータと一致していました。
- 粒子は10日間の観測期間中に顕著なサイズ増加を示さず、生理条件下で良好なコロイド安定性を持つことが分かりました。
- 熱重量分析（TGA）の結果、表面タンパク質包覆の質量比は約50％と計測されました。
さらに、粒子の光学的および化学的特性へのタンパク質包覆の影響を検証するため、ラマン分光法およびX線光電子分光法（XPS）が実施されました。これにより、粒子の酸化状態および表面活性が確認されました。
2. 光熱性能評価レニウム酸化物（ReOx）は、局所表面プラズモン共鳴（Localized Surface Plasmon Resonance, LSPR）が強いため、研究者は808 nm近赤外レーザーを使用して粒子の光熱性能を評価しました。実験では、ナノ粒子は照射後5分以内で急速に温度が上昇し、1 mg/mLの濃度では28°Cに達しました。一方、対照群として使用された脱イオン水の温度上昇はわずか2.3°Cでした。さらに、このナノ粒子は繰り返し照射を行っても光熱性能が安定していました。
3. 放射性標識および安定性評価内因性放射性標識された[188Re]ReOx-HSA NPsは、188ReO4-を反応系に加えることで合成され、層流クロマトグラフィーによって高純度で生成されました。シミュレートした生理条件下（PBSおよびマウス血清）の安定性テストでは、48時間以上にわたり放射化学純度が約92％以上を維持しました。
4. 細胞実験および治療効果評価黒色腫細胞（B16F10）を用いて[188Re]ReOx-HSA NPsの細胞適合性および抗がん効果を評価しました：

- MTTアッセイの結果、ReOx-HSA NPsの細胞毒性は非常に低く、500 µg/mLの高濃度でも91％の細胞が生存しました。
- RTおよびPTT単独の処理ではそれぞれ37％および30％のがん細胞が死滅しましたが、統合治療（RT+PTT）では治療効果が大幅に向上し、87％のがん細胞を殺傷しました。
5. マウス体内イメージングおよび治療実験SPECT/CTイメージングおよび体内実験は、C57BL/6黒色腫モデルにおいて完了されました：

- イメージング結果：ナノ粒子は腫瘍内に均一に分布し、注射後48時間経過しても他の臓器への漏出はほとんど見られませんでした。
- 治療効果：統合治療は腫瘍の成長を顕著に抑制し、単独治療と比較して低線量のRTとPTTの組み合わせでも腫瘍体積を効果的に減少させ、放射線毒性を大幅に軽減しました。
研究結果と意義主な結論本研究では初めて、ヒト血清アルブミンで包み込んだ[188Re]ReOx-HSA NPsナノ粒子を開発し、SPECT/CTイメージングとRT/PTT統合治療を融合したモダリティを成功裏に構築しました。このプラットフォームは以下の特性を備えています：

1. 優れた生体適合性と光熱効率。

2. 内因性放射性標識技術による高い安定性。治療前後における正確な画像誘導が実現します。

3. 軽量で多機能、さらに生分解性の潜在性があり、毒性副作用が軽減されます。
研究のハイライト革新性：188Reをナノ粒子内に統合する内因性アプローチを初めて採用し、外部化学修飾による不安定性を回避しました。

多機能性：RT、PTT、さらに高対比イメージングを一体化したシステムを実現しました。

安全性：治療後の生化学的検査および病理分析で重大な毒性は確認されませんでした。
展望と応用の可能性[188Re]ReOx-HSA NPsの独自の性能は、精密ながん診療および個別化医療の広い応用の可能性を秘めています。これにより、放射線治療や光療法の限界を克服し、がん治療分野での統合的戦略に新しい視点を提供します。ただし、今後の研究では、長期的な毒性試験、生分解性の検証、および転移性腫瘍に対する標的化の改良が必要です。これにより、さらなる臨床応用が可能となります。
この研究は、ナノテクノロジーががん治療において無限の可能性を秘めていることを示すだけでなく、がん患者の治療成果と生活の質を向上させる革新的な道筋を提供しています。