神経内分泌腫瘍患者の177Lu治療におけるクローン性造血と血小板減少リスク：前向き研究

背景と研究動機

神経内分泌腫瘍（Neuroendocrine Tumors, NETs）の発生率は近年徐々に上昇しており、予後は原発腫瘍の位置、病気の分級、ステージおよび分化・増殖速度など多くの要因に依存します。NETsの多くはソマトスタチン受容体（Somatostatin Receptor, SSTR）を高度に発現するため、ソマトスタチン類似物（SSA）が第一選択の治療として用いられることが多いです。第二選択の治療法としては、ペプチド受容体放射性核種治療（Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT）があります。PRRTでは、SSAと特定の放射性同位体である177Luを結合させることにより、放射性薬剤を直接腫瘍細胞に送ることができます。

この治療過程において、血液毒性、特に血小板減少症（Thrombocytopenia）は比較的一般的な用量制限毒性です。これは患者が完全な治療コースを受ける能力を制限するだけでなく、一部の患者は持続的な細胞減少症に発展し、最終的には治療関連骨髄悪性腫瘍（Therapy-related Myeloid Neoplasm, t-MN）を引き起こし、その予後は非常に悪いです。PRRTの適応症が広がるにつれて、PRRT中およびその後に発生する細胞減少症の要因を研究し予測することが重要となっています。

出典と著者紹介

この研究はYael Kusne、Terra Lasho、Christy Finke、Zaid Elsabbagh、Shaylene McCueなどの医師および研究者によって共同で行われ、著者はMayo Clinicおよび他の協力機関に所属しています。論文は2024年7月8日に『JCO Precision Oncology』誌に掲載されました。

研究デザインと方法

研究フローと具体的なステップ

この研究は前向き研究であり、Mayo Clinicの機関審査委員会（IRB）の承認を受け、患者の書面によるインフォームド・コンセントを得て実施されました。研究目標には以下が含まれます：

• 対象患者の選択：2020年9月から2022年5月までにPRRT治療を予定している18歳以上の転移性NET患者。
• 研究薬剤：8週ごとに1回、177Luを静脈注射し、計4回、各回200 mCiを投与。
• データ収集：治療前および治療後3ヶ月毎に全血球算定を行い、毒性反応を記録。
• クローン性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）解析：220遺伝子のターゲットキャプチャディープシーケンシング法を用いて治療前にCHを解析。

この設定により、主要評価項目は治療期間中および追跡期間中の血小板減少症（≥1級）としました。副次評価項目には、基線CHと細胞減少症の有病率、t-MNの発生率および総生存率（OS）を含めました。

データ分析

Wilcoxon順位和検定を用いてCHの有無による連続変数を比較し、カイ二乗検定を用いてカテゴリ変数を比較しました。Kaplan-Meier法を用いてOSを推定し、Log-rank検定で比較しました。多状態モデル（Multistate Model）を用いて血液数の縦断的変化を研究し、疾患-死亡モデルを使用して血小板減少症の動的変化を分析しました。

研究結果

患者特性とクローン性造血（CH）

対象となった37名の患者のうち、68％の中位年齢は68歳で、51.4％が男性でした。以前にアルキル化剤治療を受けた患者は30％、プラチナ剤治療を受けた患者は8％、外部放射線治療を受けた患者は13％でした。変異アレル頻度（Variant Allele Frequency, VAF）≥2％の基準で35.1％がCHを検出され、VAF≥1％では45.9％でした。

220遺伝子ターゲットキャプチャディープシーケンシング技術を用いた二次解析では、28個の病原性変異が検出され、その中で最も一般的な変異はDNMT3AおよびTET2遺伝子でした。

基線と治療後の血細胞減少症

PRRT治療期間中および追跡期間中、各グループ間でヘモグロビン、赤血球分布幅、平均赤血球体積、白血球、中性粒子、リンパ球などの指標に有意差は見られませんでした。しかし、CH患者の基線での平均血小板数は185 × 10^9/Lであり、CHなしの患者は231 × 10^9/Lでした。

PRRT治療期間中、正常な血小板数から血小板減少症への移行回数において、CH患者は治療後に血小板減少症になる可能性が高く、正常な血小板レベルに回復する確率は低いことが示されました。状態転換の長期観察から、CH患者は治療後平均200日間血小板減少状態にあり、非CH患者は99日間でした。

骨髄検査と長期影響

治療後の持続的な細胞減少症のため5名（13.5％）が骨髄生検を受け、そのうち3名が特発性クローン性細胞減少症（CCUS）、2名が特発性細胞減少症（ICUS）と診断されました。興味深いことに、一部の患者は治療前に低頻度の変異（例えばPPM1D遺伝子）を持っていましたが、治療後にこれらの変異の頻度が著しく増加しました。

結論と研究の価値

この研究は、PRRT治療を受けているNET患者の35.1％がCHを有し、PRRT期間中およびその後に血小板減少リスクがより高いことを示しています。今後さらに追跡調査を行い、CHがt-MNリスクの予測因子であるかどうかを明確にすることが重要です。

研究のハイライト

• 重要な発見：研究は、クローン性造血がPRRT期間中およびその後の血小板減少症のリスク要因であることを明らかにしました。
• 方法の革新性：ターゲットキャプチャディープシーケンシング技術を用いてCHを解析し、その過程で重要な遺伝子変異を検出し、治療結果との関係を明確にしました。
• 臨床応用意義：この方法はPRRTを予定しているNET患者のスクリーニングに使用でき、血液毒性のモニタリングと予防を向上させることができます。

展望と提案

長期的な追跡調査をさらに進めることで、CHと治療後の骨髄悪性腫瘍リスクとの関係が明らかになり、より正確な治療計画の策定に役立ち、患者の予後を改善するでしょう。

この研究を通じて、前向き解析を活用し、CHがPRRT治療に与える影響とその潜在メカニズムを明らかにし、神経内分泌腫瘍治療における毒性予測に重要なデータを提供しました。