背景介绍 肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的原发性肝癌类型，五年生存率不到20%，治疗手段极为有限。传统的靶向药物治疗，如索拉非尼和其他激酶抑制剂，虽已用于HCC的治疗，但疗效有限，难以达到根治。近年来，免疫治疗在HCC治疗中获得了关注，然而，针对实体瘤的免疫疗法（如嵌合抗原受体T细胞和自然杀伤细胞）却面临着肿瘤微环境抑制性因素的挑战。在HCC微环境中，高浓度的转化生长因子-β（Transforming Growth Factor Beta, TGF-β）已被证实可抑制免疫细胞的活性，对抗肿瘤免疫的效果造成阻碍。因此，TGF-β信号的抑制可能成为提高免疫疗法效果的重要路径。 本项研究由University of California, San D...
精神分裂症风险的基因网络聚合机制——《Neuron》期刊的最新研究解读 近年来，精神分裂症（schizophrenia, SCZ）的遗传研究取得了显著进展，尤其在全基因组关联研究（GWAS）的推动下揭示了大量与疾病相关的遗传变异。然而，GWAS的主要发现仍集中于变异位点，而非直接识别特定的“风险基因”。这种局限性在推动疾病机制的解析和新疗法的开发方面形成了瓶颈。为了克服这一难题，Borcuk等学者提出了基于“泛基因模型”（omnigenic model）的网络聚合理论，并进行了相应的研究，以探讨精神分裂症中基因共表达网络内的风险聚合现象。本文于2024年11月6日发表在《Neuron》期刊上，研究由来自Johns Hopkins大学、Lieber Institute for Brain De...
本文是由张廷鑫、毕铖、李祎然等学者撰写的一篇生物医学研究论文，于2024年11月6日发表在《Neuron》期刊上。研究由清华大学-北京大学生命科学中心的团队主导，探讨了机械敏感性钙离子通道Piezo1的磷酸化修饰在生理功能中的调控机制。该论文揭示了Piezo1在机械敏感性的转导过程中，通过特定残基磷酸化来调节其功能，以实现血压稳态及运动表现的生理作用。此研究不仅填补了Piezo1通道后转录修饰调控机制的空白，还具有潜在的临床意义。 研究背景 Piezo1和Piezo2是已知的机械敏感性阳离子通道，它们在多种细胞类型中介导机械力的转导过程，如内皮细胞、红细胞、成骨细胞、心肌细胞等。Piezo1特别在内皮细胞中发挥关键作用，通过感知血流引发的剪切力来调控血管发育、血管张力和血压调节。然而，尽管P...
研究背景与目的 本研究聚焦于成年大脑皮层沟回的复杂形态学特征，特别是大脑沟（sulci）的线性与复杂性形态的分类及其形成机制。沟是大脑皮层表面的沟槽结构，对应不同的遗传特性、功能区以及胎儿时期的沟回发育时间。本研究团队试图通过自动化的数据管道分析，探索大脑沟回结构的分类特征及其与基因表达梯度的关系。此项研究的重要性在于：尽管大脑表面结构的个体差异极大，但其形成过程可能遵循某种规则。本研究旨在为沟回形态提供一种定量化分类体系，揭示沟回复杂性的发育来源，并为今后的神经发育与疾病研究提供新的视角。 研究来源与作者 此项研究由William E. Snyder及其团队完成，发表在2024年10月的《Neuron》期刊上。研究团队来自剑桥大学、美国国家精神卫生研究院、伦敦国王学院、巴黎萨克雷大学等多家...
EFTUD2缺乏触发小脑蒲肯野细胞铁死亡引发的细胞退化 小脑在运动协调和高级认知功能中扮演着重要角色，而小脑蒲肯野细胞（Purkinje Cell，PC）的健康对小脑的功能维持至关重要。基于替代性剪接（Alternative Splicing，AS）的基因调控在神经系统的发育过程中起到关键作用，尤其是在维持PC存活方面。研究发现，剪接体（spliceosome）和RNA结合蛋白（RBP）的异常会导致一系列神经发育和退行性疾病，包括PC的快速退化。这项研究的核心是EFTUD2基因，这是剪接体中一个关键的GTP酶，在RNA剪接过程中不可或缺。此前的研究已表明，EFTUD2突变可导致一种名为下颌面骨发育不良伴小头畸形（Mandibulofacial Dysostosis with Microcep...
核小体完整性破坏与RNA剪接在C9orf72-FTD/ALS中的调节失调 背景与研究动机 C9orf72 基因的 (GGGGCC)n 六核苷酸重复扩增是引发额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的最常见遗传原因。研究表明，这些重复序列不仅会形成毒性RNA聚集，还会通过非典型翻译生成神经毒性双肽重复（DPR）蛋白聚集，尤其是聚甘氨酸-精氨酸（Poly-GR）。这些病理特征引发的RNA处理异常，如RNA错剪接等，是ALS和FTD患者中广泛存在的问题。尽管已有研究揭示了部分RNA结合蛋白（RBPs）与这些重复RNA的相互作用机制，但尚未明确这些相互作用如何引起全局性剪接失调。 在本研究中，研究者们尝试揭示 (GGGGCC)n 重复RNA对核小体相分离特性和动态的影响，进而深入探讨这种变化...
反义寡核苷酸增强SLC20A2表达并抑制人源化小鼠模型中的脑钙化 背景与研究问题 原发性家族性脑钙化（Primary Familial Brain Calcification，PFBC）是一种与衰老相关的神经遗传性疾病，其特征是在基底神经节、丘脑、小脑等脑部区域出现双侧钙化沉积。PFBC患者常表现为头痛、帕金森样运动障碍、认知下降、焦虑和抑郁等多样症状。目前，对PFBC的临床管理仅依赖于对症治疗，尚无能有效抑制脑钙化进程的治疗方法。 已知PFBC的遗传学基础包括SLC20A2、PDGFRB、PDGFB等基因的突变，其中约61%的PFBC病例归因于SLC20A2基因的杂合性突变。然而，关于SLC20A2的突变如何导致脑钙化，其病理机制尚不完全清楚。本文的作者团队发现了SLC20A2基因的新型深...
背景与研究动机 在全球范围内，2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）是常见的代谢性疾病，其特征是基因和环境因素的共同作用导致胰岛β细胞功能障碍和/或细胞死亡，进而引发胰岛素分泌不足。基于基因组关联研究（GWAS）的发现，目前已知人类基因组中超过600个位点与T2D风险相关，其中许多位点位于非编码区。研究发现这些非编码区的变异可能通过调控胰岛特异性顺式调控元件（cis-regulatory elements, CREs）的功能和效应基因表达，进而导致胰岛功能障碍。然而，目前对这些基因变异在病理性内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激和促炎性细胞因子诱导的炎症中的作用知之甚少。本文的研究团队来自美国Jackson Laboratory for Genom...
视网膜与外周神经功能的可逆调节：丝氨酸与甘氨酸生理研究 背景与研究动机 视网膜黄斑毛细血管扩张症（Macular Telangiectasia Type 2, 简称Mactel）是一种与衰老相关的视网膜疾病，其特征为中心视力丧失。该病的分子病因复杂，主要与丝氨酸（serine）和甘氨酸（glycine）代谢有关。许多Mactel患者呈现出系统性代谢异常，表现为血清中丝氨酸和甘氨酸含量的降低。此外，Mactel的代谢特征与糖尿病相似，两者都可能导致视网膜病变，虽然病理表现有所不同。 近来研究发现，在Mactel患者中，存在与丝氨酸和甘氨酸代谢相关的遗传变异，这些变异加剧了血清丝氨酸的缺乏。同时，丝氨酸代谢的紊乱还与多种老年性疾病如神经退行性病变和心血管疾病相关。因此，理解并恢复体内丝氨酸稳态对...
整合电生理和基因组分析揭示人类胶质瘤中会产生动作电位的肿瘤细胞 背景与研究目的 胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，每年约有20,000例新增病例。这类肿瘤包括异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase，简称IDH）突变（IDHmut）和IDH野生型（IDHwt）两种亚型。IDHwt胶质瘤通常预后较差，中位生存期不到14个月；相比之下，IDHmut胶质瘤的患者生存期更长。近年来，癌症神经科学的发展揭示了肿瘤细胞与神经元之间的互动在肿瘤进展中起到的关键作用，但肿瘤细胞本身的电生理特性在肿瘤组织中的具体表现尚不清楚。 本研究由Baylor College of Medicine等多个研究机构的Rachel N. Curry等科学家们主导，研究团队结合电生理学和单细胞基因...