リフィルセ（Lifileucel）の免疫チェックポイント阻害剤耐性の進行性非小細胞肺がん患者への応用 本文は、Adam J. Schoenfeld氏および多数のトップ学者が共同執筆し、『Cancer Discovery』誌の2024年版に掲載されたものであり、多施設での第II相臨床試験に基づいています。本研究は、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）耐性の転移性非小細胞肺がん（mNSCLC）患者におけるリフィルセ（Lifileucel、LN-145）という自己腫瘍浸潤リンパ球（TIL）単独療法の有効性と安全性を評価することを目的としています。 背景紹介 近年、免疫治療、特に免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は進行性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において顕著な効果を示しています。しかし、一...
St. Jude Survivorship Portal: 小児癌サバイバーの大規模臨床およびゲノムデータの分析と共有 研究背景 アメリカにおいて、小児癌の5年生存率は1970年代の約60%から今日の85%以上に上昇しました。生存率が著しく向上したにもかかわらず、これらの小児癌サバイバーは癌及びその治療に起因する様々な健康リスクに直面しています。これらのリスクには、早期死亡、器官機能障害、新たな腫瘍、不良な社会経済的結果、心理社会的課題、及び全体的な生活の質の低下が含まれます。これらの問題に対処するため、主要な研究はその潜在的な原因、関連リスク、および最も感受性の高い患者亜群を特定することに焦点を当てています。 これに関連する大規模縦断研究として、St. Jude Lifetime Coho...
引言 健康な造血過程では、一群の造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cells、略してHSC）が血液関連のすべての系統に貢献します。しかし、年齢が上がるにつれて、この過程はしばしばクローン性造血（Clonal Hematopoiesis、略してCH）を引き起こし、特定のHSCクローンの拡張により多くの血細胞や血小板が占められます。このクローン拡張現象は、生命過程でHSCが獲得する体細胞変異によって駆動され、高齢者において高度に一般的です。CHに関連する遺伝子変異はHSCに成長の優位性を与え、造血過程で正の選択を受けます（1-13）。近年、多くの研究がCHが血液悪性腫瘍の発症、心血管疾患、全死因死亡率、実体腫瘍、および感染症のリスク増加と関連していることを示しています（2, 7,...
在当今腫瘍治療領域、精密医療は研究のホットスポットと発展のトレンドであり続けている。科学技術の進展に伴い、腫瘍細胞の特性およびその生存の依存性をより正確に理解するようになり、新しい治療標的を見つけることを目指している。特に合成致死の原理に基づく戦略、すなわち腫瘍固有の遺伝的欠陥を対象とした標的治療薬の開発は、がん治療の難題を解決する新たな希望となっている。合成致死戦略は主に腫瘍細胞と正常細胞の分子レベルでの違いに基づいており、腫瘍細胞の生存に不可欠だが正常細胞には影響が少ない分子メカニズムを標的にすることで、正常細胞を損傷させずに選択的に腫瘍細胞を殺す目的である。 マイクロサテライト不安定性（Microsatellite Instability, MSI）は腫瘍遺伝的特徴であり、ミスマッチ修...
研究報告：ROR2が膵臓癌細胞の可塑性における調節作用 背景紹介 膵管腺癌（PDAC）は致命的な疾患であり、ほとんどの患者に治療の可能性が欠けています。これは部分的に早期発見が困難なためです。PDACの特徴のひとつに、広範な腫瘍細胞の異質性があります。この異質性は、「古典的」及び「基底型」の分子亜型の変動を反映するだけでなく、治療抵抗性の大きなメカニズムである細胞間の可塑性も影響しています。PDACの進行において、正常細胞が前がん病変や悪性腫瘍に変化する途中で異なる細胞同一性を取得する過程を含む可塑性が常に伴います。 既存の研究では、PDAC小鼠モデルにおいて異なる膵管およびアシナー細胞がPDACを生成できることが示されています。アシナー細胞は小鼠ではより容易に変化します。炎症やKRASG1...
膵臓癌組織におけるIL-33の腫瘍成長促進メカニズムとその潜在治療標的 背景紹介 膵臓癌（Pancreatic Cancer, PDA）は、世界で最も致命的な悪性腫瘍の一つであり、その臨床的表現は進行が速く、治療効果も芳しくありません。5年生存率はわずか13%です。アメリカでは、PDAは現在、癌関連死亡原因の第3位に位置しています。95%以上のPDA症例で、小型GTPase KRASの駆動性変異、特にKRAS^G12D変異が発見されています。KRAS^G12Dは、マウスモデルにおいて膵組織を癌前病変に変換し、最終的には侵襲性PDAへと進行します。 膵臓癌には多数の線維炎症性微小環境が存在し、これには基質細胞のみならず免疫抑制性免疫細胞や豊富な細胞外基質（Extracellular Matri...
ZNF397の欠損がTET2駆動の系統可塑性と前立腺がんにおけるAR標的治療耐性を誘発する 学術的背景と研究動機 現行の研究証拠によると、がん細胞の系統可塑性とエピジェネティックな再プログラミングは、それらが系統依存の標的治療から逃れることを可能にします。しかし、これらのがん細胞がエピジェネティックな調節機構を利用して系統可塑性と治療耐性を獲得する背後のメカニズムは依然として未知の部分が多いです。本論文の著者たちは、亜鉛フィンガータンパク質397（ZNF397）が真のアンドロゲン受容体（AR）共新活化因子であり、AR駆動の前立腺がん細胞における内腔系統の維持に重要な役割を果たすことを識別しました。ZNF397の欠失は、がん細胞がAR駆動の内腔系統からTET2駆動の系統可塑性状態に変わることを...
CD28共刺激作用通过LCK/CD3ζ/ZAP70信号軸增强CAR-NK細胞の機能 研究の背景と目的 キメラ抗原受容体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T細胞療法は、特定の進行がん患者において顕著な効果を示しています。しかしながら、CAR-T細胞療法には高コスト、製造プロセスの複雑さ、サイトカイン放出症候群や神経毒性など、多くの制限があります。そのため、研究者たちは代替方法の探求に向かっており、自然殺傷（Natural Killer, NK）細胞は、即時使用可能な細胞免疫療法として、移植片対宿主病（Graft-Versus-Host Disease, GVHD）を引き起こさないため、がん免疫療法の有望な候補となっています。 本研究では、CD70を標的とするCAR...
CRISPR依存スクリーニングによって原代造血幹細胞でIDH2およびTET2変異型の特異的感受性としてKDM3Bが同定された 背景と研究意義 クローン性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）は、特定の変異を持つ造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）によって引き起こされる遺伝子的に異なるサブ群細胞の異常な増殖を指す。この現象は60歳以上の人々の間で非常に一般的であり、20%以上の人口に影響を与える。CHは急性骨髄性白血病（AML）への悪性転化リスクの増加に関連し、さらに全原因の死亡率や心血管疾患などの年齢関連疾患とも関連している。以前の遺伝学研究はCHに関連する遺伝子変異を同定したが、CHにおける治療ターゲットを特定することは依然として困難であ...
膵臓がんにおける発がん性KRAS抑制の耐性機構 背景紹介 膵臓管腺癌（PDAC）は非常に致命的な疾病です。大多数の患者は診断時に既に進行期にあり、通常は診断から12ヶ月以内に死亡します。主な原因は治療の選択肢が限られており、標準的な化学療法に対する反応が悪いからです。KRASはこのがんにおける主要な発がん遺伝子であり、90%以上の腫瘍で変化が見られます。その中でもKRASのG12D、G12V、およびG12R変異が最も一般的です。KRAS遺伝子変異は通常、タンパク質を活性なGTP結合状態で安定させ、細胞増殖活性化タンパク（MAPK）やホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）などの下流シグナル伝達経路を通じて腫瘍シグナル伝達を駆動させます。過去の研究では、KRAS遺伝子の発現を遺伝的に...