瘦素受体再激活有助于恢复早期lepr缺陷小鼠的大脑功能

2024-08-22 Thu
胰岛素受体重新激活能恢复早期缺乏Lepr的小鼠脑功能背景介绍肥胖是由过量脂肪积累引起的慢性疾病，影响了身体和大脑的健康。胰岛素受体（Leptin receptor, Lepr）的缺乏被认为是肥胖发病机制中的一个重要因素。胰岛素在多个神经过程和关键发育环节中起着重要作用。之前的研究表明，幼年时期的胰岛素缺乏会导致青年小鼠的永久性发育问题，如能量稳态失衡、黑皮质素系统和生殖系统的改变以及脑质量的减少。在人体研究中，肥胖与脑萎缩和认知损伤相关，因此有必要确定幼年时期的胰岛素缺乏对大脑结构和记忆功能的长期影响。
研究来源此篇论文由Caroline Fernandes等一众科研人员撰写，主要来自Federal University of Rio de Janeiro、Queen’s University以及University of São Paulo。论文于2024年4月23日发表于《Brain》期刊。这项研究旨在探讨胰岛素缺乏对鼠类大脑发育和记忆的影响，并验证恢复胰岛素信号能否逆转这些影响。
研究流程论文首先对Lepr缺乏的小鼠（lepob）进行了研究。这些小鼠展示出脑容量的改变、神经新生减少以及记忆损伤。为了解Lepr信号缺失对大脑的长期影响，研究人员设计了一系列实验，包括小鼠样本的获取和处理、脑影像学分析、行为测试及细胞新生的免疫组化分析。
研究对象和样本处理研究对象主要包括两类小鼠：Lepr缺乏的小鼠（lepob）和不表达Lepr的小鼠（leprnull）。为了探讨恢复Lepr表达的效果，研究人员在10周龄的小鼠中重启了Lepr表达。所有小鼠均由São Paulo University提供，安置在Rio de Janeiro的Federal University of Rio de Janeiro的实验室中。
Lepr重新激活研究团队在10周龄的小鼠中通过注射他莫昔芬（tamoxifen，0.15mg/g）重新激活Lepr。注射计划五天内完成，每天注射一次。
脑影像分析使用7.0T的磁共振成像(MRI)进行大脑成像，以观察和量化脑和脑室体积。研究使用了两种不同的成像协议，一种未使用对比剂，另一种使用mn2+作为对比剂以提高图像对比度和清晰度。
行为测试在行为测试中，采用了Morris 水迷宫 (Morris Water Maze, MWM) 来评估小鼠的空间学习和记忆能力。测试发现，lepob小鼠在速度、行程距离上显著下降，表明其学习记忆能力受损。
细胞增殖和新生评估研究通过免疫组织化学（Immunohistochemistry）分析评估细胞增殖与新生，使用拉双皮肤（Doublecortin，DCX）标记海马峰状突的小鼠新生神经祖细胞。
实验结果脑容量和结构MRI三维脑体积分析显示，lepob小鼠的脑容量显著减少，表明胰岛素缺乏导致了脑萎缩。重新激活Lepr的风箱豹子小鼠恢复了其脑重量至类似wt小鼠的水平，表明长期成年期Lepr重新激活逆转了因Lepr信号缺乏导致的脑萎缩表型。
言行及记忆性能MWM测试结果显示，lepob和leprnull小鼠均表现出学习和记忆障碍，而重新激活Lepr的小鼠则有显著改善。这表明Lepr信号缺失会影响小鼠的空间学习和记忆，而在成年期恢复Lepr信号可以逆转这一损伤。
神经新生细胞增殖和新生评估结果显示，lepob 和 leprnull 小鼠在侧脑室(SVZ)和海马峰状突区(SGZ)的神经新生显著减少。重新激活Lepr的小鼠恢复了这些区域的神经新生水平，显示了Lepr信号对维持神经新生的重要性。
结论此研究证明了胰岛素信号缺失在发育过程对大脑尤其是海马的神经新生和结构的显著影响。通过重新激活Lepr，可以逆转因早期缺失胰岛素信号而导致的脑萎缩和记忆功能损伤。这提示了胰岛素为基础的治疗可能对预防或治疗与肥胖相关的长时间认知障碍具有潜在应用价值。
研究亮点重要发现：首次系统阐明了幼年时期缺乏Lepr对成年期小鼠大脑结构和功能的长期影响，并通过实验验证恢复Lepr信号能够显著改善这种损伤。
研究价值：研究为未来探索利用胰岛素为基础的治疗方法防治肥胖相关的神经退行性疾病提供了科学依据。
方法创新：使用了他莫昔芬注射技术有效地重新激活小鼠体内的Lepr，结合磁共振成像技术精确量化了大脑体积变化，具备较高的实验科学性和创新性。
进一步研究方向未来的研究可以集中在探索如何优化Lepr信号的恢复及其对其他神经系统疾病的影响。此外，对于胰岛素似路径部分的探索，将能为揭示胰岛素在脑发育中的潜在机制提供更多线索。
整体上，本文的发现揭示了胰岛素信号在脑发育中的关键角色，并展示了恢复胰岛素信号对逆转早期胰岛素缺失引起的脑损伤的可行性，为相关治疗提供了新的思路和方向。