Piplartine缓解氨基糖苷诱导的TRPV1活性并保护小鼠听力损失
Piplartine 减轻氨基糖苷引起的 TRPV1 活性并防止小鼠听力丧失
学术背景
听力损失是全球范围内一个严重的健康问题，根据世界卫生组织的统计，约有超过4亿人受到其影响。氨基糖苷（aminoglycoside）类抗生素虽然因其广谱抗菌性和对多药耐药性细菌的有效性在医疗中得以广泛应用，但其副作用同样显著，其中包括不可逆的神经毒性和感觉神经性听力丧失。约有40%至60%接受氨基糖苷治疗的患者最终会丧失听力。在当前无任何防治这种听力损失的有效药物获FDA（美国食品和药物管理局）批准的情况下，寻找能够预防或治疗氨基糖苷引起的听力丧失的药物显得尤为迫切。
论文来源
这篇题为“Piplartine attenuates aminoglycoside-induced TRPV1 activity and protects from hearing loss in mice”的论文的研究由Marisa Zallocchi等12位研究者完成，作者们分别来自Creighton University School of Medicine、University of Zürich、University of Toledo、University of Nebraska Medical Center等机构。论文发表于2024年8月7日的《Science Translational Medicine》。
研究流程
研究者们首先通过一种基于高通量筛选的小分子库筛选，发现一种名为Piplartine（PL）的植物来源分子在预防氨基糖苷引起的耳毒性具有潜力。随后，他们通过多个实验对PL的药理学性质及其在氨基糖苷诱导的听力损伤中的作用机制进行了深入研究。
研究步骤总结：
a) 研究流程：
- 初步筛选实验：在斑马鱼中筛选小分子库来找到具有耳保护作用的候选药物。
- PL的体外特性实验：在HEI-CO1细胞系中进行毒性评估；在禽鱼中进行耳毒性试验，确定PL的有效浓度；评估其对近端肾小管功能的保护作用。
- 药物相互作用实验：使用荧光基于酶联免疫吸附测定（ELISA）和圆盘扩散法评估PL对细胞色素和抗菌活性的影响。
- 小鼠模型中的保护实验：通过听觉脑干反应（ABR）和失真产物耳声发射（DPOAE）测试PL在小鼠氨基糖苷诱导耳毒性中的保护效果。
- 机制研究：通过磷酸化组学、免疫印迹，免疫组化和分子动力学模拟分析PL的作用机制。
b) 主要研究结果：
- 保护性效果评估：PL在斑马鱼中能够显著减少氨基糖苷引起的耳毛细胞损失，其中位有效浓度（EC50）为0.125纳摩尔。同时，在小鼠模型中，联合用药的PL显著降低了氨基糖苷引起的听力损失，在较低频率下听力完全恢复，高频下也有部分恢复。
- 机制研究：通过分析发现PL能够上调关键信号通路（如AKT1），并通过对TRPV1（瞬时受体电位香草1型通道）表达和门控特性的调节，堵塞氨基糖苷进入耳内的途径。
c) 研究结论及意义：
研究明确表明，PL通过调节TRPV1及AKT1信号通路，减轻氨基糖苷引起的耳毒性，具有显著的听力保护效果。这一发现为防治氨基糖苷诱导的听力损伤提供了一种新的潜在治疗策略，具有重要的科学和临床应用价值。
d) 研究亮点：
- 发现PL的耳保护作用：这是首个明确证实PL能够有效保护氨基糖苷诱导耳毒性的研究。
- 机制探索：研究通过详细的分子机制研究揭示了PL的作用途径，丰富了对氨基糖苷诱导的耳毒性的理解。
- 大规模筛选及验证：结合斑马鱼和小鼠模型的实验验证了PL的广泛保护作用，为未来的临床应用提供了坚实基础。
总结
这篇论文不仅揭示了PL的一种新型治疗潜力，还提供了其保护机制的详细分子基础。这一结果有助于未来进行药物开发及临床研究，旨在保护全球大量受氨基糖苷耳毒性困扰的患者的听力。