脑部微循环障碍及缺氧-缺血微环境与脑转移瘤的发展相关

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脑部微循环 缺氧-缺血微环境 脑转移瘤 血管生成 ANG-2 VEGF 抗血管生成疗法

脑血流微循环障碍与缺氧缺血微环境与脑转移发展相关

背景与研究动机

脑转移（Brain Metastasis, BM）是肿瘤学中的一个越来越大的挑战，因其对神经功能的严重影响、受限的治疗选择及其导致的预后不良。BM通过循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）穿过血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的外渗过程发展。然而，这一外渗过程仍然理解甚少。在该研究中，作者提出了一个模仿中风样微环境反应的脑定殖过程，这一过程依赖于血管生成素-2（Angiopoietin-2, Ang-2）和血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）的作用，旨在研究这些因素在脑转移发展中的角色。

来源与研究机构

此研究由Jenny Roesler、Daniel Spitzer等人共同撰写，作者隶属于多个机构，包括德国法兰克福大学医院神经内科（Edinger Institute）、德国癌症协会（DKTK）、中国天津环湖医院神经外科等。该文章于2024年在《Neuro-Oncology》杂志上发表。

研究流程

实验设计与过程

  1. 动物模型与实验观察

    • 使用心内脑转移模型，通过颅窗使用双光子显微镜检测脑的血液微循环。脑转移的形成则通过磁共振成像（MRI）、生物发光成像（BLI）及死后尸检观察。
    • 实验中还包含Ang-2/VEGF靶向策略及Ang-2功能增益（Gain-of-Function, GOF）小鼠，用以干扰脑转移的形成。此外，作者还分析了脑转移患者的血管和基质因素以及临床结果。

  2. 血液微循环与局部缺氧缺血反应

    • 在小鼠模型和人类脑转移组织中观察到癌细胞导致的血管堵塞，伴随显著的脑血流微循环障碍及局部中风样组织学表现。
    • 作者使用血流速度测量及双光子显微镜通过颅窗观测到红细胞流速显著降低，证实了局部缺氧和缺血。

  3. Ang-2和VEGF的表达与脑定殖

    • 研究发现，小鼠和人类脑转移模型中，脑内皮细胞表现出明显的Ang-2表达上调。Ang-2功能增益小鼠中，脑转移负担增加。
    • 早期脑转移过程中，血管周围缺氧诱导的Ang-2及VEGF表达促进了癌细胞的外渗和脑定殖。双重抗Ang-2/抗VEGF治疗降低脑转移的大小和数量。

主要研究结果

  1. 癌细胞血管堵塞与脑血流微循环的变化

    • 实验表明，癌细胞堵塞血管导致脑血流微循环显著改变，并导致局部缺氧和缺血事件。
    • 不同于正常动物，实验动物中癌细胞堵塞导致的中风样病理改变与随后转移灶的位置部分重叠，初步建议脑转移的早期定殖与缺氧微环境密切相关。

  2. Ang-2和VEGF在脑转移中的作用

    • 在脑转移形成过程中，Ang-2和VEGF在微环境中发挥关键调节作用。脑微血管内皮细胞和肿瘤细胞分别高表达Ang-2和VEGF，激活脑微血管通透性，助长肿瘤细胞通过血管壁的迁移、定殖。
    • 特定的实验方法显示，Ang-2增益功能（GOF）小鼠脑内癌细胞外渗和脑转移负担显著增加，说明Ang-2在早期脑转移阶段具有重要促进作用。

  3. 抗Ang-2与抗VEGF联合疗法效果

    • 联合使用抗Ang-2和抗VEGF疗法显著抑制脑转移负担，尤其是在混合基质瘤中，通过阻断Ang-2和VEGF的微环境作用有效减少了脑转移肿瘤的数量和大小。

研究结论与意义

此研究揭示了脑血流微循环障碍与脑转移形成之间的联系，指出癌细胞堵塞血管加速了脑转移细胞的外渗和定殖，同时通过抑制Ang-2和VEGF的微环境效应可以防止大转移瘤的生长。研究为早期脑转移的治疗开辟了新思路，并提出联合使用抗Ang-2和抗VEGF疗法可能显著改善治疗效果。

研究亮点

  1. 新发现

    • 发现了癌细胞血管堵塞导致局部缺氧和缺血反应，相似于中风样病理改变且在脑转移形成过程中发挥作用。
    • 定量分析表明，Ang-2和VEGF在脑转移形成和肿瘤外渗中的重要调节作用。

  2. 新方法

    • 双光子显微镜血流速度测量：通过观察小鼠模型的脑血流变化，提供了直观的实验数据支持。
    • 结合抗Ang-2和抗VEGF疗法在实验小鼠中的应用，展示了其在脑转移治疗中的潜在效果。

  3. 临床意义

    • 研究结果表明，脑转移的早期干预策略应考虑联合抑制Ang-2和VEGF，从而在治疗上取得更好的效果。新发现可能进一步促进临床转化研究，开发新的治疗方案。

未来方向

未来研究还需探讨放射治疗对癌细胞外渗及提出机制的影响。同时，脑转移前生态位作为代谢异常肿瘤细胞的庇护所，识别高风险易发生脑转移的患者并进行预防性治疗也是未来研究的重要课题。联合抑制Ang-2和VEGF似乎有助于将转移肿瘤细胞维持在一个休眠状态，从而在临床上保持无症状状态。

总结

脑转移是一个复杂的生物学过程，涉及到多方面的微环境变化。该研究通过揭示Ang-2和VEGF在脑转移中的关键作用，提出了新的治疗策略并指出了未来研究方向，为脑转移的基础和临床研究提供了宝贵的参考资料。