EGFRおよびIL13Rα2を標的とした二重特異性CAR T細胞による再発膠芽腫治療の効果

近年、再発性膠芽腫（RGBM）の治療は継続的に探求および改良されていますが、全体の生存率は依然として1年未満であり、治療は依然として大きな課題に直面しています。既存の治療法の限界と再発性膠芽腫の複雑さにより、科学者たちはさまざまな治療法を模索し続けています。本論文では、Nature Medicine誌に発表された臨床試験の中間結果を報告し、EGFRおよびIL13Rα2標的の二重特異性キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法が再発性膠芽腫患者に及ぼす効果を主要に研究しています。

研究背景と動機

再発性膠芽腫は高度に悪性の脳腫瘍であり、通常の放射線療法や化学療法は再発ケースにおいて効果が限られており、現在のところ標準的な治療方法は存在しません。したがって、より効果的な治療法の開発が医学研究の重要な目標となっています。キメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T療法）は多くの血液腫瘍で顕著な効果を示していますが、実体腫瘍、特に脳腫瘍への応用はいまだに科学界の課題です。

研究の出典と著者情報

本論文は2024年3月13日のNature Medicine誌に掲載され、研究チームはStephen J. Bagley、Meghan Logun、Joseph A. Fraiettaらによって構成されており、彼らはペンシルベニア大学ペレルマン医学部の異なる部門に属しています。本論文で報告された試験は、Gilead社傘下のKite Pharmaの支援を受け、臨床試験登録番号はNCT05168423です。

研究方法とプロセス

この研究は単一センター、オープンラベルのI相臨床試験であり、対象は18歳以上の再発性膠芽腫患者です。患者は先に放射線療法を受けた後に腫瘍が再発し、蛍光原位置雑交（FISH）により腫瘍組織中にEGFRの増幅が確認される必要があります。論文では以下の内容が重点的に紹介されています：

1. 研究設計と患者選別

患者は3つの投与量グループに分けられ、それぞれ1×10^7、2.5×10^7、または5×10^7個のCAR-T細胞を受けます。頭蓋内手術を通じてOmmaya貯液装置を埋め込み、CAR-T細胞は腰椎穿刺を通じて脳脊髄液に直接注射されます。主なエンドポイントはCAR-T細胞の安全性評価であり、これは用量制限毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）の発生状況と耐容投与量の決定です。副次的エンドポイントは製造失敗の頻度と客観的画像反応率（ORR）です。

2. 患者の治療と評価

細胞製造過程では患者の白血球数が十分である必要があり、それによってT細胞を抽出して遺伝子導入を行います。キメラ抗原受容体（CAR）の発現はフローサイトメトリーで検出され、CD3、CD45マーカーおよび末端アミノ酸鑑定が行われます。患者はまず腫瘍の最大安全切除が行われ、再発組織のEGFR増幅状態を確認し、その後CAR-T細胞注射を行います。各患者は少なくとも7日間モニタリングされます。

3. 有害事象と安全性

研究によれば、治療後の6人の患者すべてにおいて早期の中等度から重度の神経毒性が見られました。これは免疫効果細胞関連の神経毒性症候群（ICANS）に一致し、腫瘍炎症関連の神経毒性が見られました。いくつかの患者には高用量のデキサメタゾンとAnakinraの併用が必要でした。高用量グループ（2.5×10^7個の細胞）において1人の患者に3級の食欲不振、全身筋力低下および倦怠感などの毒性が見られましたが、4級または5級の毒性は発見されませんでした。

4. 初期効果の評価

磁気共鳴画像（MRI）スキャンを行ったところ、すべての患者が治療後の早期に腫瘍縮小の兆候を示しましたが、客観的な画像反応基準（即ち腫瘍体積が50％以上縮小し4週間以上維持される）には達しませんでした。しかし、6人中3人が腫瘍体積が少なくとも30％縮小し、2か月以上追跡調査された3人の患者は病状安定を維持しました。これにより疑似反応の現象が排除されました。

5. 腫瘍ターゲット表現、薬物動態およびサイトカイン分析

免疫蛍光により前処理された腫瘍組織、周辺血液および脳脊髄液はCAR-T細胞注射前後に定期的に採取され、多種類のサイトカイン（例えばIFNγ、IL-2、TNFαおよびIL-6）を検出し、CAR-T細胞が脳脊髄液と周辺血液中での増幅および移行を評価しました。

実験結果と議論

初期データにより、このCAR-T細胞療法が再発性膠芽腫治療において良好な安全性および生物活性を示していることが分かりました。サンプル規模が小さく、追跡期間が短いものの、この研究は治療法に一定の疾病コントロールの潜在能力があることを示しています。特に多病変病変への早期応答において、患者は治療後24～48時間以内に腫瘍負荷の減少が観察され、特徴的なサイトカインレベルの顕著な変化が見られました。これにより、CAR-T細胞の活性化および抗腫瘍反応が確認されました。

研究の意義

本研究は再発性膠芽腫における二重標的CAR-T細胞療法の潜在的な展望を示しました。挑戦はあるものの、複雑な標的デザインと普及した遺伝子導入技術により、この療法は治療現状を変える可能性があります。今後の研究では、さらなる用量の最適化および治療プロトコルを追求し、より長期で安定した抗腫瘍効果を得ることが期待されます。

将来の展望

次のステップとして、研究チームはサンプルサイズを拡大し、初期効果をさらに検証する予定です。また、単一細胞シーケンシング、細胞機能および免疫環境の解析など、より多くの関連研究を通じて、CAR-T細胞が体内でどのように作用するか、長期的な効果を深く理解することを目指します。従って、この研究は再発性膠芽腫治療の新しい希望を提供するだけでなく、新しい細胞免疫療法の試みの基盤を築くものです。