濾胞性リンパ腫は、予後意義を持つ胚中心様および記憶様分子サブタイプを含む
分子分類における新たな進展：RNAシークエンシングと免疫組織化学を用いたリンパ腫の二重分類予測モデル
濾胞性リンパ腫（Follicular Lymphoma、FL）はB細胞に由来する悪性腫瘍であり、臨床的な進行は比較的緩やかで、現在の治療法を用いると中央値全生存期間が20年に達する可能性があります。しかし、FLは臨床的な予後や治療反応において顕著な異質性を示し、個別化されたリスク分類や治療選択が難しい現状です。既存の臨床‐生物学的指標（FLIPI、FLIPI-2、PRIMA-PIなど）は一定の効果を発揮しているものの、それらは個別の精密な診断や特定の治療法選択に対する十分なデータを提供していません。そのため、より精度の高い医療技術（Precision Medicine）の必要性が強く求められています。
過去の研究では、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）の分子起源分類が予後予測で重要な役割を果たしていることが示されています。しかし、この分類がFLにおいても適用可能であるかどうかは未だ明らかではありません。一部の研究では、FL腫瘍が正常な胚中心（Germinal Center, GC）B細胞または記憶（Memory, MEM）B細胞に似た分子構造を持つ可能性を示唆しているものの、まだ十分な検証が行われていません。
この分野において、カミーユ・ローラン（Camille Laurent）氏らの研究では、RNAシークエンシング（RNA-seq）および免疫組織化学（IHC）の技術を活用し、大規模臨床試験「RELEVANCE」におけるFL患者を分子分類し、分子起源に基づいた新たな予測モデルを提案しました。この研究は高名な血液学学術誌『Blood』に発表されており、FLの精密医療における新たな道を切り開きました。
研究の源泉と設計
本研究は、フランス、アメリカ合衆国、その他複数の国際的研究機関からなる多分野の専門家チームによって実現されました。参加機関には、トゥールーズ癌研究センター（Institut Universitaire Cancer-Oncopole）やブリストルマイヤーズスクイブ（Bristol Myers Squibb）、Lymphoma Study Association、マルセイユ・リュミニー免疫センター（Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy）などが含まれます。本研究の分析対象となった主なサンプルは、RELEVANCE試験から提供されたものです。この第III相臨床試験は、利妥昔単抗併用化学療法（R-chemo）と利妥昔単抗‐レナリドミド併用療法（R2）を1030例の高腫瘍量FL患者に比較したものです。
研究対象の433例の腫瘍組織サンプルには、RNAシークエンシング、DNAエクソームシークエンシング（WES）、免疫組織化学（IHC）が実施され、一部には蛍光原位置雑種形成法（FISH）が適用されました。また、結果を検証するために、PRIMAやBCCA試験など他のコホートのサンプルも用いられました。
研究手法：RNAシークエンシングおよび分子分類モデルの構築
1. 核心実験フロー
研究チームは、まずRNA-seq技術を用いて324例の患者サンプルを独立成分分析（Independent Component Analysis, ICA）し、46の特異的な遺伝子クラスターを抽出しました。非教師ありクラスタリング技術によって、この中からcc17およびcc21の2つのクラスターがFLの分子分類において鍵となることが判明しました。これらはそれぞれ、生胚中心（GC）B細胞と記憶（MEM）B細胞信号に関連する遺伝子群として特徴づけられました。本研究では、これらのデータを基に20遺伝子からなる線形予測スコア（FL20）が開発されました。
FL20を用いることで、サンプルをGC-likeサブタイプとMEM-likeサブタイプに分類可能となりました。また、研究チームは遺伝子突然変異の特徴やエクソンシークエンス、免疫細胞浸潤パターンなど、多面的な分析を実施し、分類の生物学的特徴や治療との関連性を確認しました。
2. 遺伝子分類と突変特性
242例のWES解析では89の有意差のある遺伝子変異が特定されました。その中には、CREBBP、KMT2D、EZH2など、FLに典型的な遺伝子が含まれます。特にGC-likeサブタイプでは、GCB-DLBCLに類似する突然変異パターン（例：EZH2およびSTAT6の頻繁な突変）が確認され、MEM-likeサブタイプでは、MTOR（哺乳類ラパマイシン標的）経路に関連する遺伝子変異が多いことがわかりました（例：ATP6AP1、RRAGCなど）。これらの遺伝子変異パターンの違いは、それぞれのサブタイプにおける腫瘍進化や治療感受性の違いを示唆しています。
3. 臨床予後とモデルの検証
治療プロトコルごとに分析した結果、GC-likeサブタイプはR-chemo療法において無進行生存期間（PFS）がMEM-likeよりも有意に長いことが分かりました。対して、両サブタイプではR2療法の下でPFSに有意差が認められませんでした。さらに、MEM-likeサブタイプではR-chemo療法よりもR2療法の方が顕著な生存ベネフィットを示しました。この結果は独立したPRIMAおよびBCCAコホートによっても検証されました。
核心発見と免疫組織化学アルゴリズムの開発
FL20の臨床応用を簡易化するために、研究チームは免疫組織化学（IHC）ベースの分類アルゴリズム（FLCM）を開発しました。このアルゴリズムでは、FOX-P1、LMO2、CD22、MUM1の4種類の抗体を使用することで、日常診断においてFL患者をGC-likeまたはMEM-likeのサブタイプに迅速に分類できます。FLCMの分類精度は、RNA-seqベースの分類と96.6％の一致率を誇ります。
さらに、FLCMアルゴリズムの簡易版（FL-MAB、FLC-MAB）も開発され、それぞれ2種類または3種類の抗体のみを用いる形式です。これら簡易版には未分類サンプルの割合が増加するという課題がありますが、臨床現場でのアプローチとして有望です。
研究の価値と意義
本研究は、RNA転写情報を用いることでFLをGC-likeおよびMEM-likeサブタイプに分類し、その臨床予後との関連性を明らかにしました。以下の点で本研究の価値が認められます：
個別化治療の指針：
MEM-likeサブタイプの患者はR-chemo治療で効果が見られない一方、R2や新世代免疫修飾薬（次世代Aiolos/Ikaros促進剤など）の恩恵を受ける可能性があります。分類普遍性の確保：
FL20およびFLCMのアルゴリズムは異なる研究施設や臨床コホートにおいて再現可能で、腫瘍分類の実用的応用が期待されます。理論的発展への貢献：
DLBCL分類法（ABC/GCB分類）がFLには直接適用できない中、本研究の結果は重要な埋め合わせを提供しました。ツールの革新性：
FLCMアルゴリズムは、診断の経済性および効率性を両立させ、臨床病理診断の場で新たな方法を提供します。
今後の展望と課題
本研究はFLの分子分型および個別化治療における画期的な進展を示しましたが、コホート間の異質性や新たな治療法の予後評価という課題が残されており、さらなる研究が必要です。
研究成果は、FL患者の長期生存率向上に向けた新しい治療選択肢を提供し、個別化された治療戦略の可能性を切り開くものと期待されています。