S6Kの抑制は内溶酶体系を通じて加齢に伴う炎症を低下させ、寿命を延ばす

2024-07-23 Tue
S6Kの抑制がエンドサイトーシス-リソソームシステムを介して加齢に関連する炎症を低減し寿命を延ばす研究背景と問題の記述生物が老化するにつれて、慢性の低度炎症（炎症老化、inflammaging）と免疫機能の低下（免疫老化、immunosenescence）が多くの高齢者疾患の重要な病理学的基盤となります。これには、がん、糖尿病、心血管疾患などが含まれます。研究によれば、ラパマイシン標的タンパク質複合体1（TORC1）を抑制することで、さまざまな生物の老化状態を改善し、寿命を顕著に延ばすことができるとされています。S6キナーゼ（S6K）はTORC1シグナル伝達経路の重要なエフェクター分子であり、その具体的なメカニズムは完全には理解されていません。この記事では、ショウジョウバエの実験を通じて、TORC1–S6Kシグナル経路が多層リソソームの蓄積とNF-κB様免疫欠陥（IMD）経路の制御に重要な役割を果たし、その結果、加齢に関連する炎症と寿命に影響を与えることを示しています。
研究の出典この記事は、Pingze Zhang、James H. Catterson、Sebastian Grönke、Linda Partridgeによって書かれました。彼らはそれぞれ、Max Planck Institute for Biology of Ageing（ドイツ・ケルン）、Institute of Healthy Ageing, Department of Genetics, Evolution and Environment, University College London（イギリス・ロンドン）、Centre for Discovery Brain Sciences, UK Dementia Research Institute, University of Edinburgh（イギリス・エディンバラ）に所属しています。この研究は2024年4月に《Nature Aging》に発表されました。
研究工程の詳細説明a) 研究工程の詳細段階および手順本研究ではショウジョウバエモデルを使用し、誘導遺伝子交換システムとS6K RNAiラインを使用して具体的な実験手順を以下の通り行います：
ショウジョウバエモデルの実験デザイン：
1.1 誘導遺伝子交換システムとS6K RNAiを用いてショウジョウバエ成虫雌の特定遺伝子発現を抑制。
1.2 S6Kを脂肪体、神経、腸、筋肉、心管などの組織に特異的にダウンレギュレートし、その寿命への影響を観察。実験結果は、脂肪体内のS6K抑制のみが寿命延長に有意な効果を持つことを示しました。
ショウジョウバエ脂肪体と腸道の健康との関連研究：
2.1 リン酸化ヒストンH3（pH3）免疫染色を用いて腸幹細胞（ISC）の増殖状況を分析し、脂肪体内のS6K活性が腸のオートファジーに影響を与えないことを発見。
2.2 Lysotracker染色とプロテオミクス分析を用いて、脂肪体内のS6K活性変化がグルタミン酸-プロリン-tRNA合成酶（EPRS）のリン酸化に与える影響を評価。
脂肪体プロテオミクス分析：
3.1 TMTタグによるプロテオミクス手法を使用して、S6K活性変化が脂肪体タンパク質発現に与える影響を分析し、4101種類のタンパク質（S6K活性化）と4809種類のタンパク質（S6K抑制）を検出。
3.2 ネットワーク拡張分析により、ミトコンドリア、翻訳および免疫関連の機能性タンパク質が老化脂肪体内で顕著にアップレギュレートされる一方で、細胞内高分子関連の構造と機能が弱まることを発見しました。
b) 研究の主要な結果脂肪体S6K活性の寿命延長への重要な役割：
実験は、ラパマイシン（Rapa）処理が脂肪体内の多層リソソームの蓄積を抑制し、ショウジョウバエの寿命を延長することを示しました。S6K活性の増加はこの寿命延長効果を妨げます。また、内膜機能を担当するSNAREファミリータンパク質であるSYX13がTORC1–S6Kシグナル経路の下流エフェクター分子として同定されました。
脂肪体内S6Kと炎症老化の性差：
研究は、雌のショウジョウバエにおいて炎症老化が雄より顕著であることを示しました。雄バエにラパマイシン処理またはS6K抑制を行っても炎症レベルを低下させることはできませんでした。
エンドサイトーシス-リソソームシステムによるTORC1シグナル経路の調整：
研究は、TORC1がLYS13を通じて脂肪体内のリソソームの構造および機能を調整し、加齢に関連する炎症を抑制し寿命を延ばすことを示しました。
c) 結論と研究の価値研究は、TORC1–S6Kシグナル経路を抑制することで加齢に関連する炎症反応を顕著に低減し、ショウジョウバエの寿命を延ばすことができることを示しています。このエンドサイトーシス-リソソームを介して炎症と免疫老化を調整するメカニズムは、哺乳類にも同様に適用される可能性があり、重要な科学的および応用的価値を持ちます。この研究はまた、炎症、免疫機能および寿命を調整する上でのTORC1–S6K–SYX13シグナル軸の重要な役割を明らかにし、将来的に加齢に関連する疾患を遅延させるための新しい考え方を提供しています。
d) 研究のハイライト主要な発見：
脂肪体内のS6Kを抑制することで、寿命を顕著に延ばし炎症老化を低減。
SYX13はTORC1–S6Kシグナル経路の下流エフェクター分子として、脂肪体内のリソソームの調整に重要な役割を果たす。
TORC1–S6K–SYX13シグナルは特定の性別（雌性）における炎症老化を調整し、寿命に影響を与える。
研究の新規性：
ショウジョウバエモデルを使用し、エンドサイトーシス-リソソームシステムがTORC1シグナル経路における役割および老化炎症と寿命に与える影響を明らかに。
SYX13がリソソーム機能の調整における重要な役割を果たすことを提案および確認し、抗老化研究の新しい方向性を開拓。
総括本文はショウジョウバエモデルを使用してTORC1–S6Kシグナル経路が炎症老化と寿命に及ぼす影響を詳細に紹介し、SYX13がリソソームの構造と機能の調整において重要な役割を果たすことを発見しました。また、性差による生理メカニズムを明らかにしました。この研究は、老化過程における炎症と免疫機能の低下を遅延させるための重要な参考資料を提供し、哺乳動物の老化研究にも潜在的な応用の前景を持っています。