科学の新発見：5:2断続的ファスティング法が非アルコール性脂肪性肝炎を改善し、肝細胞癌の発生を減少させる

研究背景と問題提起

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は全世界で最も一般的な慢性肝疾患であり、肥満率の増加に伴ってその発症率も上昇しています。NAFLDは代謝症候群の肝臓での表現であり、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）や肝細胞癌（HCC）に進展する可能性があります。現在、NAFLD、NASH及びそれらのHCCへの進展に対する特効薬は依然として不足しており、新しい治療法を探索することが重要です。断続的ファスティング（IF）法は非侵襲的な食事介入方法として、肥満や代謝疾患に対する潜在的な利点が示されていますが、NASH及びそのHCCへの進展における具体的な作用メカニズムはまだ明らかではありません。

論文の出典と著者紹介

この研究論文「A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1」は、ニジェラ・ギャラージュらによって執筆され、Cell Metabolism誌に発表されました。研究の主要機関としては、ドイツ癌研究センター（DKFZ）、テュービンゲン大学、キングズ・カレッジ・ロンドン、ハイデルベルク大学などがあります。論文は2024年6月4日にElsevier Inc.によって発行されました。この記事はオープンアクセス政策を採用しており、誰でもアクセス可能です。

研究方法とプロセス

本研究では、5:2断続的ファスティング法が、異なる食事により誘導されたNASHおよびNASH-HCCモデルにおいての予防および治療効果を調査しました。具体的な実験プロセスは以下の通りです：

1. 実験デザイン：8週齢の雄性C57BL/6Jマウスを使用し、32週間の西洋食（WD）でNASHを誘導。対照群のマウスは自由に食事を摂り、実験群のマウスは毎週非連続の2日間、24時間の禁食サイクルを実行。
2. サンプル処理と実験過程：
   • 禁食方法：実験群のマウスは活動期（夜7時）に禁食を開始し、禁食中は水のみが許される。
   • 解剖と測定：すべてのマウスは禁食終了後48時間後に解剖され、血清学、組織学、生理学的測定が行われ、栄養状態の一致を確保。
   • 多オミクス分析：プロテオミクス、トランスクリプトミクス、メタボロミクス分析を通じて重要な分子を特定し、特にPPARαおよびPCK1の肝臓における発現とシグナル伝達に注目。

研究結果

実験一：IF法のNASH予防と治療効果

1. 体重と脂肪量：IF法の実験群のマウスは体重と脂肪量が自由飲食群に比べて有意に低く、筋肉量に顕著な損失は見られなかった。禁食群の血清コレステロールと血糖レベルは低下し、脂質およびグルコース恒常性の改善を示す。
2. 肝臓病理：IF群は肝損傷マーカー（ALT / ALP）レベルの減少、肝臓重量の減少、肝脂肪変性、炎症および線維化の顕著な軽減を示し。

実験二：ファスティングサイクル時間と持続時間の影響

研究では、禁食サイクルの持続時間と開始時間が禁食効果に重要な影響を与えることが判明： 1. 禁食持続時間：1日24時間の禁食法（6:1）は、12時間の禁食法（5:2-12h）よりも体重、脂肪量、コレステロール及び血糖レベルの改善が見られた。 2. 禁食開始時間：活動期（夜7時から夜7時）に禁食を開始する方が非活動期（朝7時から午前7時）よりも肝臓炎症と線維化の程度をより効果的に低下させる。

実験三：IFが全身代謝に与える影響

IF法は総カロリー摂取に影響を与えませんが、全身代謝を大きく変え、脂肪酸酸化とケトン体生成を高め、酸素消費と活動レベルを低下させる。

実験四：重要な分子メカニズム

1. プロテオミクス分析：IF法によりPPARαおよびPCK1が顕著に上昇し、脂肪酸酸化を促進。両者はNASHモデルと人間のNASHサンプルで低下している。
2. メタボロミクス分析：禁食状態で肝臓のケトン体3-ヒドロキシ酪酸が顕著に増加し、グルコースと乳酸レベルが低下し、ケトン体生成が増加していることを示す。
3. 動的[18F]FDG-PETスキャン：禁食誘導の肝グルコース代謝変化を明らかにし、禁食群の脳のグルコース摂取が増加し、筋肉は再給餌後にグルコース摂取が増加する。

実験五：PPARαとPCK1の禁食における重要性

アデノ随伴ウイルスベクター（AAV8）を使ったマウス実験により、PPARαとPCK1の単独または共同ノックダウンが禁食の代謝改善効果を顕著に弱めることを明らかにし、特に脂肪酸酸化とケトン体生成の遺伝子発現。PPARαとPCK1の欠失したマウスは禁食状態でより重度の肝炎症と線維化を示す。

研究の意義

本研究は、5:2断続的ファスティングが有望なNASH介入方法であることを提案しています。PPARαとPCK1の発見は、肝臓の断食反応におけるその重要な役割を明らかにし、将来のNASH及び関連疾患の治療に新たな視点を提供する可能性を示唆しています。また、断食サイクルの長さと時間が禁食効果に与える影響を強調し、より科学的な食事介入計画を策定する基礎を築いています。

研究ハイライト

1. 重要な発見：5:2断続的ファスティングがNASH及び関連肝疾患を顕著に改善し、肝細胞癌の発生を減少させる。
2. メカニズムの解明：多オミクス分析およびPPARαとPCK1がファスティングにおける中心的役割を果たすことを明示。
3. 臨床意義：非侵襲的で実施が容易な介入方法を提供し、肥満およびNASHの管理に重要な示唆を与える。

結論

この研究は、5:2断続的ファスティングのNASH及びHCCへの進展に対する作用メカニズムを包括的に探究し、多オミクス分析と動物モデル実験を通じてその核心的分子メカニズムを明らかにし、ファスティング開始時間と周期長の重要性を強調しています。研究成果はNASHの治療に新しい方法を提供するだけでなく、未来の臨床応用に重要な理論的根拠を提供しています。