用于厌食症实验性治疗的酰基辅酶A结合蛋白
引言
本篇报道旨在揭示Hui Chen等人近期在《Science Translational Medicine》上发表的研究成果，该研究围绕外源性酰基辅酶A结合蛋白（Acyl-Coenzyme A Binding Protein, ACBP）在神经性厌食症（Anorexia Nervosa）中的应用展开探索。
神经性厌食症是一种患病率较高且难以治疗的饮食失调症，主要影响青少年和年轻成年人，该病症状包括食欲下降、体重减轻和能量消耗增加。尽管目前已知该症与食欲抑制激素瘦素（Leptin）水平降低及食欲刺激激素饥饿素（Ghrelin）水平升高相关，但这些调节因子并未被公认为病因。此外，神经性厌食症患者通常血浆中的ACBP浓度降低，而ACBP是一种由安定结合抑制因子（Diazepam Binding Inhibitor, DBI）编码的古老食欲刺激因子，能通过非传统的自噬途径分泌。基于此，该研究旨在探讨通过补充ACBP来治疗实验性厌食症。
研究由来自多家研究机构的科学家们共同完成，其中包括Centre de Recherche des Cordeliers, Université Paris Cité, Sorbonne Université等机构。论文发表于《Science Translational Medicine》杂志。
研究流程和方法
研究模型与实验设计
研究主要使用慢性束缚应激（Chronic Restraint Stress, CRS）诱导的神经性厌食小鼠模型，通过该模型研究ACBP在缓解实验性厌食症中的效果。具体做法是每日将小鼠束缚2小时，持续14天，以诱导体重减轻和食欲下降。
化学遗传系统的开发
研究团队开发了一种基于生物素快速结合蛋白（Streptavidin-Binding Peptide, SBP）和自噬独立的化学遗传系统（RUSH）来控制ACBP的分泌。将具有信号肽的ACBP基因导入小鼠肝细胞中，通过生物素诱导其分泌。该系统的有效性通过生物素刺激下的ACBP血浆浓度快速升高来验证，且加入自噬抑制剂后证明该系统为自噬独立。
实验性厌食小鼠模型的ACBP提升
随后，研究团队通过静脉注射生物素，对比不同应激（CRS或化疗药物如顺铂、阿霉素、紫杉醇等）下的小鼠模型，发现提升ACBP能够有效逆转体重下降，并改善食欲。通过结合免疫印迹、酶联免疫吸附试验（ELISA）和代谢分析，研究进一步确认了ACBP在肝脏和周边组织中的作用，以及其对肝内葡萄糖代谢的影响。
研究结果
低浓度ACBP对神经性厌食症患者预后的影响
研究发现，健康志愿者的体质指数（Body Mass Index, BMI）与ACBP浓度正相关，但神经性厌食症患者却缺乏这种关联，甚至呈现反向关联。特别是在暴食/清除型（Hyperphagic-Purgative AN）的患者中，低ACBP血浆浓度预示着较差的预后。Hospitalization后，随着BMI的正常化，ACBP浓度有所升高，但仍无法显著影响体重恢复。
ACBP分泌系统的有效性在实验模型中得到确认
在慢性束缚应激引起的小鼠模型中，ACBP血浆浓度显著下降，但通过RUSH系统的生物素诱导，能够有效提升ACBP水平，并防止体重下降。与对照组相比，生物素诱导的ACBP释放组小鼠体重显著增加，食欲得到缓解。此外，通过双能X线吸收法测量（Dual-Energy X-ray Absorptiometry, DEXA）揭示，ACBP提升还改善了脂肪量、瘦体重和骨矿含量。
外周ACBP对中枢食欲调控的影响
进一步实验表明，注射重组ACBP不能穿过血脑屏障，而主要累积在肝脏、肾脏、脂肪组织和肌肉中。因此，ACBP的食欲刺激效应很可能是通过外周代谢途径及相关激素如生长分化因子15（GDF15）、脂联素-2（LCN2）及去甲肾上腺素和皮质醇的调控实现。
长期ACBP提升对行为和生理指标的影响
稳态下ACBP浓度提升的小鼠模型表现出食欲增加和体重增加，而外源性ACBP的持续补充（如通过皮下植入渗透泵）也能预防CRS或顺铂诱导的体重下降。此外，ACBP对抑郁样行为有显著影响，表现为强迫游泳试验中不动时间的增加和肝转录组的部分恢复。
结论与意义
研究结果表明，ACBP在外周通过调控代谢和激素信号路径，能够显著缓解应激或化疗引起的厌食症状。这种通过化学遗传系统或重组蛋白补充ACBP的方法为治疗厌食症提供了新的策略，特别是在神经性厌食症和化疗引起的食欲减退情况下。
研究亮点
- 创新性实验方法：开发了化学遗传系统，实现了ACBP的可控分泌。
- 广泛应用潜力：ACBP不仅能够缓解应激和化疗引起的厌食，还对体重和食欲有显著影响，未来可能应用于针对神经性厌食症的治疗。
- 机制研究深入：通过多种实验方法，进一步揭示了ACBP的作用机制，总结了其在外周代谢和中枢神经系统中的不同效应。
本项研究为理解和治疗神经性厌食症提供了新的思路，未来有望在临床治疗中得到应用和验证。