TREM2缺乏重组肠道巨噬细胞和微生物群以增强抗PD-1肿瘤免疫疗法
TREM2缺陷重编程肠道巨噬细胞和微生物群以增强抗PD-1肿瘤免疫疗法
背景介绍
免疫检查点抑制剂（CPIs），如阻断程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的药物已被成功用于激活抗肿瘤T细胞反应，以治疗多种类型的癌症。然而，尽管许多患者对CPIs表现出持久反应，但仍有大量患者对治疗无反应或出现复发，促使科学家们探索改善CPIs疗效的互补治疗途径。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）支持肿瘤细胞的存活、增殖和血管生成，并抑制免疫反应，从而削弱了CPIs的疗效。阻断或删除在TAMs上广泛表达的巨噬细胞受体触发受体-2（TREM2）能减弱TAMs的免疫抑制功能并增强抗PD-1诱导的抗肿瘤T细胞反应。
另一种提高CPI治疗效果的策略是靶向肠道微生物群。研究表明，肠道微生物群的组成与CPI的疗效在临床模型和癌症患者之间密切相关。粪便微生物移植（FMT）或口服特定细菌可以增加小鼠模型对CPIs的敏感性。人类研究发现，肠道微生物群与CPIs疗效之间存在关联，并且最近更提供了因果关系的证据。鉴于此，本文的研究试图探讨TREM2缺陷如何影响肠道微生物群及其对抗PD-1治疗的影响，从而为未来的癌症免疫治疗提供新的视角。
论文概述
这篇论文由Blanda Di Luccia、Martina Molgora、Darya Khantakova等人共同撰写，研究由Washington University School of Medicine、Stanford University、University of Texas MD Anderson Cancer Center等机构合作完成。论文发表于2024年5月17日的《Science Immunology》上。
研究流程
在研究中，科学家们利用8周龄的TREM2+/+和TREM2−/−小鼠进行实验。将这些小鼠共住或分开饲养，并接种了亚皮下肿瘤细胞。实验设计包括以下几个步骤：
步骤1：共住与分开饲养
研究人员将TREM2+/+和TREM2−/−小鼠从出生起共住，并在接种肿瘤细胞后分开饲养。在一个组中，这些小鼠保持共住（coh）状态，而在另一组中，这些小鼠在肿瘤注射后被分开（sep）。
步骤2：抗PD-1治疗
接种肿瘤细胞后，小鼠被进一步分为接受或不接受抗PD-1治疗的组。实验记录了不同组别小鼠的肿瘤生长情况，发现TREM2缺陷小鼠在抗PD-1治疗下表现出增强的肿瘤反应。
步骤3：肠道微生物群的影响
为了确定肠道微生物群在TREM2缺陷小鼠增强抗PD-1疗效中是否起关键作用，研究人员使用了多个方案来改变小鼠的肠道微生物群。例如，他们用抗生素处理小鼠并进行微生物转移实验，从而观察到在抗PD-1治疗并TREM2缺陷的背景下，肠道微生物群的变化会显著影响肿瘤控制。
步骤4：细胞和分子机制的研究
研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）对从肠道获取的巨噬细胞和从肿瘤中分离的免疫细胞进行分析，发现TREM2缺陷导致肠道巨噬细胞表现出促炎表型，并观察到肿瘤坏死因子（TNF）产生的CD4+ T细胞的积累。
研究结果
主要结果：
TREM2缺陷增强了抗PD-1治疗的疗效：在TREM2−/−小鼠中，抗PD-1疗法显著抑制了肿瘤的生长，远优于TREM2+/+小鼠。
肠道微生物群的组成变化：抗PD-1治疗在TREM2−/−小鼠中诱导了肠道微生物群的特定变化，特别是Ruminococcus gnavus的扩展。研究还发现，通过将R. gnavus移植到野生型小鼠体内，可以重现TREM2缺陷小鼠的抗肿瘤效果。
肠道巨噬细胞的重编程：TREM2缺陷导致肠道巨噬细胞重新编程为促炎表型，促进了TNF产生的CD4+ T细胞向肿瘤部位的迁移。
系统性免疫反应的改变：TREM2−/−小鼠表现出一个更为炎症化的肠道环境，这种环境有助于增强抗PD-1疗效。
研究结论
抗PD-1治疗与TREM2缺陷共同作用，导致肠道微生物群和肠道免疫环境的显著改变。这种改变包括特定菌群（如R. gnavus）的扩展及其对肿瘤免疫环境的有益影响。结果表明，通过靶向肠道微生物群或特定免疫途径，可能进一步改善癌症患者对免疫检查点抑制剂的响应。
研究亮点
- 研究新颖性：首次揭示了TREM2和肠道微生物群之间的相互作用对抗PD-1治疗效果的影响。
- 实际应用价值：为将来开发增强免疫检查点抑制剂疗效的新策略提供了理论基础，特别是通过调控肠道微生物群。
- 方法创新性：利用单细胞RNA测序揭示了TREM2缺陷在肠道免疫环境中的具体机制，并通过微生物移植验证了特定菌群的功能。
论文的意义与价值
这项研究不仅为癌症免疫疗法提供了新的思路，还强调了肠道微生物群在免疫调控中的重要作用。未来，通过优化肠道微生物群或结合TREM2抑制剂，可能进一步提高抗PD-1疗法的有效性，为癌症治疗带来了新希望。此外，这项研究还为探索更多与肠道微生物群有关的治疗策略提供了坚实的基础。