通过靶向LGR4激活肠癌中的铁死亡克服获得性耐药性

通过靶向LGR4克服结直肠癌的获得性耐药

研究背景: 获得性药物耐药是癌症治疗的主要障碍,也是癌症死亡的主要原因。但耐药机制多种多样,如何特异性地针对耐药癌细胞仍是一大临床难题。Wnt通路活化可维持癌stammm细胞存在并诱导化疗耐药,因此靶向Wnt通路被视为一种有前景的克服肿瘤耐药的策略。

研究者和发表情况: 该研究由南开大学陈泉教授课题组完成,论文发表于2024年4月份的《自然-癌症》杂志。论文通讯作者为南开大学陈泉教授、中国科学院动物研究所杜雷研究员和南开大学胡刚教授。

研究流程: 1) 研究者建立了一个包括22例结直肠癌患者源来的肿瘤干株库,并通过反复暴露于低剂量化疗药物,诱导部分肿瘤干株获得耐药表型。

2) 转录组学分析发现,获得性耐药肿瘤干株中Wnt通路关键蛋白LGR4显著升高。进一步实验证实,LGR4阳性肿瘤细胞对化疗更加耐药。

3) 研究者利用活性筛选,开发出一种能特异性靶向LGR4的单克隆抗体(LGR4-mAb)。

4) LGR4-mAb能抑制LGR4-Wnt通路活性,增强化疗药物在肿瘤干株和体内肿瘤模型中诱导的铁死亡过程。

5) 机理研究发现,LGR4-Wnt通路能转录激活铁死亡抑制因子SLC7A11的表达,从而抑制铁死亡发生。LGR4-mAb能下调SLC7A11表达,复敏肿瘤细胞对化疗药物的铁死亡反应。

6) 在肿瘤干株和肿瘤小鼠模型中,联合LGR4-mAb能显著增强化疗药物的抗肿瘤效力,有效克服获得性耐药。

研究意义: 1) 阐明了LGR4-Wnt通路在获得性肿瘤耐药中的重要作用及其调控铁死亡的分子机制。

2) 首次开发出能靶向LGR4的单克隆抗体,为克服肿瘤耐药提供了一种新的治疗方式。

3) 临床前研究数据支持后续将LGR4-mAb与常规化疗联合用于治疗复发或耐药患者的临床试验。

4) 该研究为今后设计更多靶向Wnt/铁死亡通路的新型抗癌药物奠定了基础。

这一原创研究工作不仅深入阐释了肿瘤细胞获得性耐药的分子机制,更重要的是开发出一种有望临床转化的全新靶向治疗策略,为未来攻克肿瘤复发和耐药带来新的曙光。