TREM2缺陷重塑肠道巨噬细胞与微生物群 以增强抗PD-1肿瘤免疫治疗

华盛顿大学医学院的研究团队，由Blanda Di Luccia等多名科学家领衔，日前在《Science Immunology》杂志上发表了一项研究论文，揭示了肠道微生物群及肿瘤相关巨噬细胞如何影响抗PD-1免疫检查点阻断治疗的研究成果。研究证实，通过阻断或删除巨噬细胞上的触发性受体TREM2，能够增强机体抗肿瘤T细胞应答，并揭示了TREM2缺陷小鼠在抗PD-1治疗后，肠道巨噬细胞向促炎状态的转变，及肠道微生物群中鲁米诺考古菌（Ruminococcus gnavus）的扩展。

研究背景

免疫检查点抑制剂（CPIs）通过阻断PD-1、PD-L1和CTLA-4等蛋白质已在治疗多种癌症中取得成功，但尚有相当数量的患者未能持久响应或出现复发。为了提高CPIs的疗效，研究者开始探索辅助治疗策略。与此同时，肠道微生物群在肿瘤免疫治疗中的作用也逐渐受到关注。

研究发现

研究发现TREM2的缺失促使小鼠肠道巨噬细胞向促炎状态转变，并伴随肠道微生物群鲁米诺考古菌的扩增。与野生型相比，TREM2缺陷小鼠在抗PD-1治疗后，肿瘤控制能力更强。这一效应可以通过灌胃野生型小鼠鲁米诺考古菌来重现，表明R.gnavus有望成为增强抗PD-1响应性的潜在益生菌剂。细胞因子分析表明，与促炎肠道环境相一致，TREM2缺陷小鼠的TNFα产生CD4+T细胞数量更多，这些细胞可能迁移到肿瘤区域，改善肿瘤生长的控制。

研究意义

此项研究深化了我们关于肠道微生物群及宿主免疫环境如何共同调控肿瘤免疫治疗回应的认知。特别地，示意了通过特定菌株的调节作为辅助治疗策略的可能性，为临床试验提供了理论依据。

研究方法与流程

研究团队通过在野生型与TREM2缺陷小鼠中接种MCA/1956肉瘤细胞并分析其对抗PD-1治疗的响应，分别在共养和分离条件下进行了对照实验。通过灌胃实验与不同抗生素的应用，确定了肠道微生物在抗PD-1治疗反应中的作用。

研究结论

TREM2在调节抗PD-1治疗响应中扮演着关键角色，其缺失可通过炎症肠道巨噬细胞及特定微生物群扩增来增强肿瘤免疫治疗。未来的研究可能集中在更深地理解这些细胞与分子之间的相互作用以及如何在临床中利用这些发现来提高治疗效果。