自己免疫マウスからのHSC由来のマクロファージにおける訓練免疫を駆動する特有の代謝および表現状態
自己免疫疾患におけるHSC由来マクロファージの代謝とエピジェネティック状態およびトレーニングされた免疫の駆動メカニズム
研究背景
自己免疫疾患（Autoimmune Diseases, AD）において、研究は、長期間の免疫系の活性化と炎症反応が成熟した免疫細胞に影響を与えるだけでなく、造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）にも深い影響を与えることを示しています。自己免疫疾患の患者には大量の活性化された骨髄系細胞が存在し、これらの細胞は炎症性サイトカインを産生し、T細胞受容体（TCR）の刺激なしで自己免疫T細胞の活性化を誘発し、病気の病理学的進行を悪化させます。しかし、造血幹細胞がこの過程で影響を受け、後の免疫反応で重要な役割を果たすかどうかは、依然として重要な研究課題です。
自己免疫疾患患者に存在する骨髄系細胞の炎症状態は、「トレーニングされた免疫」（Trained Immunity, TI）メカニズムと密接に関連しています。トレーニングされた免疫は、先天性免疫系が初回病原体曝露後に示す「記憶」反応であり、再曝露時に増強された免疫反応を示します。このような増強された免疫反応は、サイトカインの高レベル表現だけでなく、特に強化された解糖および関連するTCAサイクルの活性化に伴う代謝経路の再構成も含みます。この代謝活動によって生成される代謝産物は、エピジェネティックな再プログラミングにおいて重要ですが、トレーニングされた免疫が造血幹細胞において確立され、持続的に存在し、さらに後代細胞に似たような増強された免疫機能として現れるかどうかは、さらに検証が必要です。
研究出典
この論文はTaylor S. Mills氏とそのチームメンバーによって作成され、研究メンバーは主にアメリカのUniversity of Colorado Anschutz Medical CampusやBaylor College of Medicineなどの複数の研究機関から成っています。この研究論文は2024年11月7日に《Cell Stem Cell》誌に掲載され、対応著者はEric M. Pietras博士です。
研究目的と実験デザイン
研究目的
本研究は、長期造血幹細胞（HSCslt）が自己免疫疾患におけるトレーニングされた免疫細胞バンクとして機能し、疾患過程で持続的な免疫調節作用を発揮できるかどうかを探求することを目的としています。研究チームは、全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）のマウスモデルを用い、HSCslt由来のマクロファージがトレーニングされた免疫において示す代謝およびエピジェネティックな状態を多段階の実験設計で評価しました。
実験手順
自己免疫炎症が骨髄系生成に与える影響
研究は、パクリタキセル誘導マウスSLEモデルを使用して、末梢血と骨髄の細胞群を分析し、慢性的な自己免疫炎症が骨髄系細胞生成に与える影響を観察しました。結果は、パクリタキセル処理後のマウスの末梢血中の好中球および骨髄骨髄系細胞が顕著に増加し、炎症性骨髄系生成が増加することを示しました。骨髄系祖細胞およびHSCsのエピジェネティックおよび代謝的特徴
研究チームはさらに、RNAシーケンスおよびクロマチンアクセシビリティシーケンスを通じて、自己免疫マウスの骨髄単核細胞、顆粒球－単球祖細胞（GMP）、多能性造血幹細胞などの細胞タイプの遺伝子発現およびエピジェネティックな変化を分析しました。HSCsltは自己免疫炎症環境下で特定の防御プログラムを活性化しましたが、代謝関連遺伝子のクロマチンアクセシビリティは顕著に低下しました。HSCsltのトレーニングされた免疫効果の移植実験
HSCsltがトレーニングされた免疫の長期バンクとして機能できるかどうかを検証するため、研究チームは自己免疫マウスのHSCsltを健康なマウスに移植しました。結果は、移植されたHSCsltが増強された抗菌活性とサイトカイン分泌を示すマクロファージに分化することができ、その特徴は自己免疫炎症条件下でも持続することを示しました。マクロファージの代謝状態とその機能との関係
研究はさらにSeahorseアナライザーを利用してマクロファージの代謝特性を評価しました。通常のトレーニングされた免疫で観察される代謝再プログラミングとは異なり、HSCslt由来のマクロファージは増強されたトレーニングされた免疫特性を示しましたが、その解糖および酸化的リン酸化活動は低く、その代謝と機能がデカップリングしていることを示しました。クロマチンアクセシビリティおよび遺伝子発現分析
研究は、自己免疫炎症誘発のHSCslt由来のマクロファージで代謝遺伝子のクロマチンアクセシビリティが顕著に低下することを発見しました。このエピジェネティックな特徴の変化は、主に解糖とmTORシグナル伝達経路のコア遺伝子に集中しており、HSCsltおよびその由来細胞が長期の免疫記憶状態で低代謝活動の特徴を選択していることを示しています。
研究結果と結論
主要な研究結果
HSCsltがトレーニングされた免疫の持続的なバンクとして機能する
実験は、自己免疫環境下のHSCsltがトレーニングされた免疫特性を持つマクロファージに分化し、増強された抗菌活性とサイトカイン分泌能力を示すことを示しました。これは、HSCsltが自己免疫疾患におけるトレーニングされた免疫のバンクとなり得ることを示しています。代謝と機能のデカップリング現象
トレーニングされた免疫状態で、HSCslt由来のマクロファージは伝統的な高代謝活動を示さず、特に解糖と酸化的リン酸化の面で比較的低く、クロマチンアクセシビリティ分析を通じて、これらの代謝経路関連遺伝子がエピジェネティックなレベルで抑制されていることを発見しました。これは、代謝活動の調節と機能表現との間に顕著なデカップリング現象があることを示しています。自己免疫炎症環境下のHSCsltの選択的維持
研究は、このデカップリングが自己免疫炎症環境下でのHSCsltの選択的維持メカニズムと関連している可能性があると考えています。HSCsltは自己免疫環境において、低代謝活動だが免疫増強特性のあるサブグループを選択し、後続の免疫反応で持続的な役割を果たします。
研究結論
研究チームは提案していますが、HSCsltは慢性自己免疫炎症環境下でトレーニングされた免疫の持続的バンクとして機能し、その由来のマクロファージは機能と代謝のデカップリングを示します。この発見は従来のトレーニングされた免疫モデルに挑戦し、トレーニングされた免疫特性が異なる細胞由来や環境で異なる代謝表現型を示す可能性があることを示唆しています。特にHSCsltにとって、その代謝活動は抑制されてもなお増強された免疫機能を維持できることを表し、トレーニングされた免疫の維持メカニズムがこれまで考えられていたよりも複雑であることを示唆しています。
研究の意義と価値
トレーニングされた免疫のモデルの拡張
本研究はトレーニングされた免疫が骨髄系前駆細胞や成熟細胞に限らず、長期造血幹細胞もトレーニングされた免疫のバンクとして機能できることを示し、トレーニングされた免疫の多様性理解に新しい視角を提供しました。自己免疫疾患における代謝治療の可能性を示唆
研究は、HSCslt由来のマクロファージの代謝と機能のデカップリング現象が、異なる由来のトレーニングされた免疫細胞で異なる効果を示す可能性があることを示しました。この発見は、将来の自己免疫疾患における代謝治療戦略に新しい考え方を提示します。自己免疫疾患の病理メカニズムの新しい理解
HSCsltはトレーニングされた免疫のバンクとして、疾患の緩解と再発の過程で自己免疫反応を持続的に活性化し維持することができます。このメカニズムは、HSCsltが自己免疫疾患の反復発作中に重要な役割を果たしている可能性を提示し、将来の自己免疫疾患治療の潜在的なターゲットになり得ることを示唆しています。
研究のハイライトと革新
HSCsltがトレーニングされた免疫で果たす役割の革新的提案
本研究は自己免疫疾患におけるHSCsltのトレーニングされた免疫作用を初めて提案し、トレーニングされた免疫バンクの研究における空白を埋めました。代謝と免疫機能のデカップリング現象
研究はエピジェネティックデータを通じて、トレーニングされた免疫における代謝と機能のデカップリング現象を明らかにし、免疫系の代謝調節メカニズムの理解に新しい洞察を提供しました。長期自己免疫炎症環境でのHSCs選択的維持メカニズム
本研究は自己免疫環境下でHSCsltが低代謝で増強された免疫特性を持つサブグループを選択的に維持するメカニズムを提案し、自己免疫疾患の病理メカニズムに新しい説明を提供しました。
結論
本研究は自己免疫疾患モデルにおけるHSCsltおよびその由来マクロファージの詳細な分析を通じて、HSCsltがトレーニングされた免疫の持続的バンクとしての潜在性を持ち、その由来細胞が代謝および機能においてデカップリング現象を示すことを明らかにしました。この研究はトレーニングされた免疫メカニズムの理解を深めるだけでなく、自己免疫疾患の代謝治療に重要な理論的根拠を提供しました。今後の研究は、他の疾患の背景においてもトレーニングされた免疫が同様のデカップリング現象を示すかどうか、特にHSCsltにおける分子調節メカニズムをさらに探求し、自己免疫疾患やその他の慢性炎症性疾患の介入に新たな視点を提供することを目指しています。