一次進行型多発性硬化症におけるオクレリズマブの有効性：多施設共同の後ろ向き実世界研究

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オクレリズマブ 一次進行型多発性硬化症 有効性 多施設共同研究 実世界

奥レリズマブの原発性進行型多発性硬化症に対する有効性：多施設による後ろ向き実地研究

背景と研究の動機

多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）は、慢性で複雑な炎症性および退行性脱髄疾患であり、中枢神経系（CNS）に影響を与え、脊髄、脳幹、視神経、小脳、および大脳の神経機能障害を引き起こすことがあります。原発性進行型多発性硬化症（Primary Progressive MS, PPMS）はMSの稀な亜型であり、患者の10〜15%を占めます。この疾患は、発症初期から進行性の経過をたどり、一般に運動障害、小脳失調、脳幹症状が顕著です。この疾患タイプは高度な障害を引き起こすものとして認識され、医療の満たされていない大きなニーズがあります。

近年、MSの治療法は進歩していますが、特に活動性が低く疾患期間が長い患者に対して、現在の治療法は障害の進行を遅らせる効果が限定的です。奥レリズマブ（Ocrelizumab）は、CD20を発現するB細胞を標的とする再組み換えヒト化モノクローナル抗体であり、PPMS患者に対する治療の可能性が示されています。ただし、これまでのORATORIO第III相臨床試験では、55歳以下でEDSSスコアが6.5以下の患者に限定されており、より高齢の患者や病歴が長い患者に対する有効性については不明です。

本研究の目的は、実地条件下でORATORIO試験基準を満たさないPPMS患者における奥レリズマブの臨床的有効性を評価することです。

研究方法

本研究はイタリアの複数のMS治療センターが共同で実施し、2017年5月から2022年6月に奥レリズマブ治療を受けたPPMS患者のデータを収集しました。これらのデータは、イタリア多発性硬化症登録センター（Italian MS Registry）およびMA30130プログラムの患者データベースから得られました。

患者の分群とデータ分析

  1. 分群基準: ORATORIO試験の適格基準を満たすかどうかで患者を2つのグループに分けました。

    • ORATORIOグループ: 基準を満たす（例：年齢18〜55歳、EDSSスコア3.0〜6.5、規定時間未満の病歴）。
    • 非ORATORIOグループ: 上記基準を満たさない患者。

  2. データ統計:

    • 成人患者、少なくとも4回の治療を受け、EDSS評価が3回以上記録されている患者を対象としました。
    • Kaplan-Meier法を用いて12か月および24か月時点でのEDSSスコア悪化の累積リスクを評価しました。
    • Cox比例ハザードモデルを用いて障害進行に影響を与える要因を分析しました。

主な研究結果

ベースライン特性と分布

本研究では589人の患者が登録され、そのうち149人（25.3%）がORATORIOグループ、440人（74.7%）が非ORATORIOグループに属しました。非ORATORIOグループの患者は平均年齢が高く（52.1歳 vs. 42.4歳、p < 0.001）、病歴も長い（157.2か月 vs. 68.4か月、p < 0.001）ことが確認されました。

障害進行リスク

  1. 全体分析:

    • 12か月および24か月時点でのEDSSスコア悪化の確率に、ORATORIOグループと非ORATORIOグループ間で有意差はありませんでした（p > 0.05）。
    • 非ORATORIOグループ内で、65歳以上の患者はより高い障害進行リスクを示しました（HR=2.51、95% CI 1.07–3.65、p = 0.01）。

  2. 層別分析:

    • 治療開始時点で65歳以上の患者は、12か月および24か月時点でのEDSSスコア悪化の割合が他の年齢グループよりも有意に高かった（43.6% vs. 9.5%、p < 0.001）。
    • 10年以上の病歴を持つ患者と短い患者の間で、障害進行に有意差は見られませんでした（p > 0.05）。

  3. 疾患活動性:

    • 臨床的再発またはMRI活動性の有無は治療効果に有意な影響を与えませんでした。

多変量解析

Cox回帰分析により、年齢が独立した予測因子であることが確認されました。奥レリズマブ治療開始時点で65歳以上の患者は、障害進行のリスクが有意に高かった一方で、EDSSスコアや病歴は進行リスクに影響を与えませんでした。

研究の意義と価値

  1. 科学的意義:

    • 実地条件下で奥レリズマブの有効性を検証し、特にORATORIO基準を満たさないPPMS患者に対する治療効果に関する空白を埋めました。
    • 年齢、病歴、疾患活動性が治療効果に与える影響に関する新たな洞察を提供しました。

  2. 臨床的価値:

    • 奥レリズマブが65歳未満の患者、特にORATORIO基準を満たさない患者にも利益をもたらす可能性を示唆しました。
    • 高齢患者の場合、免疫老化（Immunosenescence）を考慮して治療のリスクと利益を慎重に評価する必要があります。

  3. 限界と今後の方向性:

    • 後ろ向き研究であるため、選択バイアスが存在する可能性があります。
    • EDSSスコアの限界を考慮し、より包括的な効果評価指標の探索が求められます。
    • 前向き研究や、特に高齢患者における安全性と有効性の長期的評価が必要です。

結論

奥レリズマブは、PPMSの治療において有望な選択肢であり、特に65歳未満の患者に対する適用が推奨されます。本研究は、ORATORIO基準を満たさない患者にもこの強力な治療薬の使用を拡大する可能性を示唆しています。今後の研究では、高齢患者を対象としたさらなる検証が期待されます。