血漿フィブリノゲンの全ゲノム解析により、肝臓の役割を持つ集団分化型遺伝子調節因子が明らかに

2025-01-03 Fri
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血漿フィブリノゲンの全ゲノム解析により、集団間で分化した遺伝的制御因子と肝臓における潜在的役割を解明学術背景フィブリノゲン（fibrinogen）は、重要な凝固因子であり急性期反応タンパク質です。通常の生理的条件下では、フィブリノゲンは血液循環中で豊富に存在しますが、急性炎症反応の際には、インターロイキン6（IL-6）およびIL-1によって媒介される転写カスケードによりそのレベルが基準値の3倍に増加します。フィブリノゲン濃度は、血栓性疾患（冠状動脈疾患、心筋梗塞、静脈血栓塞栓症、虚血性脳卒中など）の臨床予測因子として知られています。動物モデルでは、フィブリノゲンと血栓形成の因果関係が証明されていますが、この関係をヒトの遺伝学研究で確認することは困難です。
フィブリノゲンレベルの遺伝率は21％〜67％と推定され、大部分の推定値は30％〜50％の範囲にあり、人々の集団によって異質性があります。アフリカ系アメリカ人のフィブリノゲンの基準値は高く、その遺伝率は非ヒスパニック系白人よりも高い可能性があります。全ゲノムおよびエクソーム解析の研究では、フィブリノゲン濃度に関連するいくつかの遺伝子座が特定されていますが、これらの変異はヨーロッパ系集団において最大でも3.7％の変異しか説明できません。多様な集団におけるフィブリノゲンの遺伝調節機構についてはほとんどわかっていません。
ジェノタイピングアレイに比べて、全ゲノム解析（WGS）はすべての集団に対して非ターゲット型のゲノム解析を提供し、稀少および低頻度変異の検出能力を高め、同じ領域内の複数の信号を区別することができます。本研究では、アメリカ国家心肺血液研究所（NHLBI）の「精密医療のためのトランスオミクス」（TOPMed）計画のWGSデータと、「心臓および加齢研究におけるゲノミクス疫学コンソーシアム」（CHARGE）のジェノタイピングデータを統合して、循環中のフィブリノゲン濃度に関連する新たな遺伝的変異を特定することを目指しました。
論文の出典この論文はJennifer E. Huffman、Jayna Nicholas、Julie Hahnらによって、複数の研究機関からなるチームにより執筆され、2024年11月21日に《Blood》誌（第144巻、第21号）に発表されました。研究チームは、Palo Alto VA Institute for Research、University of North Carolina at Chapel Hill、University of Texas Health Science Center at Houstonなどの著名な機関から構成されています。
研究の流れ1. 研究デザインとサンプル本研究では、複数集団の全ゲノム関連解析（GWAS）、トランスクリプトーム関連解析（TWAS）、表現型全体関連解析（PheWAS）を通じて、循環フィブリノゲンの遺伝構造を調査しました。合計163,912人の参加者が含まれ、そのうち11,283人がアフリカ系、741人がアジア系、149,619人がヨーロッパ系、2,061人がヒスパニック系でした。フィブリノゲン濃度は、Clauss法や免疫比濁法などで測定されました。
2. 全ゲノム解析とジェノタイピングTOPMedプロジェクトのWGSデータは、6つのシーケンシングセンターで実行され、平均シーケンシング深度は30×以上でした。非TOPMedの研究による遺伝子型データは、TOPMedまたはハプロタイプリファレンスコンソーシアム（HRC）パネルを基に補間されました。
3. データ分析単一変異解析：混合モデルを用いた単一変異解析が行われ、年齢、性別、集団グループなどの共変量を調整しました。
条件解析：COJO-SLCTを使用して条件解析を実施、95％信用集合を計算しました。
機能注釈：Ensembl Variant Effect Predictor（VEP）を使って変異の機能注釈を行い、予想されるミスセンス変異や調整領域を特定しました。
コローカリゼーション解析：FASTENLOCを使用して、GTExデータベースの発現量的状況との遺伝的共有基盤を分析しました。
トランスクリプトーム解析：S-PrediXcanでTWASを行い、フィブリノゲン濃度に遺伝的に関連する遺伝子発現を特定しました。
表現型全体解析：VA百万退役軍人計画（MVP）で、フィブリノゲンに基づく多因子リスクスコア（PRS）と血栓や炎症関連表現型の関連を検討しました。
主な結果1. 単一変異解析多数集団間での単一変異解析の結果、循環するフィブリノゲンと関連する54の遺伝子座が特定され、そのうち18は新規発見のものでした。これらの遺伝子座には69個の独立した変異が含まれ、そのうち20個が新規のものです。特に、フィブリノゲン遺伝子クラスター（FGG、FGB、FGA）の領域内では7つの独立信号が観測され、その中にはアフリカ系集団で主に見られる変異（rs28577061）が含まれていました。
2. 機能注釈非常に多くの信号が、肝臓酵素、血中脂質、および赤血球数と関連する変異を含んでいました。23の信号は、C反応性タンパク質（CRP）と関連する変異を含んでいました。さらに、18の信号は少なくとも1つのミスセンス変異を持ち、13の信号は、損傷が予測される変異を含んでいます。52の信号は肝臓の染色体調節要素と重複していました。
3. コローカリゼーション解析FASTENLOCを用いたコローカリゼーション解析では、GTExデータセットの肝臓や血液遺伝子領域を対象に、遺伝的共有が示唆される153の変異-組織ペア、46の領域-組織ペアが確認されました。
4. トランスクリプトーム解析64の遺伝子-組織ペアが、（主に肝臓、全血、動脈組織において）フィブリノゲンと強い関連を持っていることが分かりました。これらの遺伝子のいくつか（例えばTNKS、MS4A4E）は、TWASとファインマッピングの両方において、特に優先考慮されました。
5. 表現型全体解析MVPデータを用いたPheWASでは、フィブリノゲンPRSが静脈血栓塞栓症と痛風に強く関連していることが明らかになりました。ただし、FGG（γプライムと呼ばれる抗凝固型フィブリノゲンを生産する遺伝子部位）を除外した解析では、痛風と局所性細菌感染の関連がより顕著になった反面、血液凝固障害の関連が弱くなる結果が見られました。
結論本研究では、循環フィブリノゲン濃度と関連する新たな遺伝的変異を特定し、多因子リスクスコアにおける種族間で分化した遺伝構造や肝臓調節要素を明らかにしました。初めてアフリカ系集団で主に見られる一般的な変異とフィブリノゲンとの関連を確認するなど、これまでの研究で不足していた非ヨーロッパ系集団の代表性を補う成果が得られました。
意義と今後の展望肝臓におけるフィブリノゲン調節の潜在的メカニズムに新たな知見を提供。
フィブリノゲンレベルが炎症や血液凝固に及ぼす複雑な影響を明らかにするための基盤を構築。
多様な集団データを利用することで、疾患予防や治療戦略の開発に向けた遺伝的理解を大幅に向上。
将来的な研究では、フィブリノゲンと炎症・血液凝固経路の遺伝的相互作用や機能的相関性の解明が期待されます。また、本研究で確認された信号と異なる人口集団におけるデータとの統合分析により、これらの関連のさらなる裏付けと応用可能性が広がるでしょう。