ミトコンドリア標的バイメタルクラスター酵素がROS除去と炎症緩和によって神経障害性疼痛を軽減

2025-02-05 Wed
ミトコンドリア抗炎症神経障害性疼痛活性酸素種バイメタルナノ酵素酸化ストレスシグナル経路
ミトコンドリア標的型二金属クラスター酵素ナノ材料がROS除去と炎症軽減による神経障害性疼痛の緩和を実現背景紹介神経障害性疼痛は複雑で多面的な公衆衛生上の問題であり、その発症率の高さと患者の生活の質への著しい悪影響から、医学研究における重要な課題となっています。現在、神経障害性疼痛の治療法は限界があり、効果が不十分である上、副作用が目立つことが課題となっています。このような状況を解決するため、科学者たちは新たな治療目標やアプローチを模索し、慢性疼痛の管理方法を改良する努力を続けています。
神経障害性疼痛の発症メカニズムは複雑で多様ですが、脊髄におけるグリア細胞の活性化や、微小環境における炎症性メディエーターと活性酸素種（Reactive Oxygen Species, ROS）の蓄積が主要な原因の一つとされています。研究によれば、中枢神経系（CNS）におけるROSの生成は核因子κB（NF-κB）などの転写因子を活性化し、炎症性サイトカインおよびケモカインの発現を促進することで神経内で疼痛感覚を維持・増幅します。さらに、ミトコンドリア機能障害も重要な要因であり、異常な酸化ストレスと炎症反応を引き起こし、神経性疼痛をさらに悪化させるとされています。
近年、ナノ酵素が広く注目を集めています。これは天然酵素の触媒機能を模したナノ材料であり、高安定性と生体適合性を備え、多くの疾患治療で応用されています。その中でも二金属ナノ酵素は、金属間の協同効果による優れた触媒性能を示しています。しかし、このような高性能酵素を疾患に関連する細胞内構造、例えばミトコンドリアへ正確に送達し治療することは依然として課題です。
この背景を踏まえ、本研究では神経障害性疼痛に着目し、ミトコンドリアに標的化した二金属クラスター酵素ナノ材料（TPP-Au-Ru nanozyme）を設計・開発しました。本研究は、ROS生成の削減と炎症反応の緩和を通じて疼痛感覚を改善することを目的としており、慢性疼痛の管理に新たな方向性を提供しています。
論文情報この研究は、南京大学医学院鼓楼病院、山東第一医科大学附属病院、河南省郑州大学などの研究チームによって共同で遂行されました。主要な研究者としては、Xiaolei Cheng、Xiaoping Guなどが挙げられます。本論文は2025年に《Advanced Healthcare Materials》誌に掲載され、DOI番号は10.1002/adhm.202401607です。
研究プロセス1. ナノ酵素の合成と特性評価ROSの除去とミトコンドリア標的化機能を実現するため、研究チームはリガンド相互作用法を用いてAu-Ru二金属ナノ酵素を合成し、トリフェニルホスホニウム（Triphenylphosphonium, TPP）を結合させ、ミトコンドリア標的化修飾を行いました。透過型電子顕微鏡（TEM）、原子間力顕微鏡（AFM）、動的光散乱（DLS）、およびフーリエ変換赤外分光法（FT-IR）を用い、その形態、粒径、表面化学特性を分析しました。その結果、TPP-Au-Ru nanozymeは高い均一性を持ち、粒子サイズは平均3-5ナノメートルであることが確認されました。また、TPPの導入によりナノ酵素の表面電位が-35.46 mVから-13.086 mVに調整され、分散性が向上しました。
さらに研究では、TPP-Au-Ru nanozymeの酵素活性をテストしたところ、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）およびカタラーゼ（CAT）類似の触媒能力を示し、超酸化物ラジカル（•O2−）の除去、過酸化水素（H2O2）の分解、および酸素生成を促進する能力があることが判明しました。
2. ROS除去と抗炎症性能の評価ナノ酵素の細胞レベルでの機能を検証するため、研究チームはBV2マイクログリア細胞をモデルとして使用しました。このモデルでは、リポ多糖（LPS）を用いてROS産生および炎症反応を誘導し、さらにナノ酵素の介入効果をテストしました。フローサイトメトリーおよび蛍光顕微鏡により、TPP-Au-Ru nanozymeが細胞内ROSレベルを有意に低下させることが確認されました。さらに、ナノ酵素はリピッド過酸化の指標である4-HNEの生成やマロンジアルデヒド（MDA）の濃度を低下させました。逆転写定量PCR（RT-qPCR）の結果から、LPSで誘導された炎症性因子IL-1β、IL-6、IL-8のレベルがナノ酵素介入により著しく減少することが示されました。
3. ミトコンドリア機能の改善ミトコンドリア機能障害はROSの生成および炎症反応の主要な原因であり、研究チームはTPP-Au-Ru nanozymeがミトコンドリア機能を改善する影響についてさらに評価を行いました。JC-1プローブを用いてミトコンドリア膜電位（ΔΨm）を測定したところ、LPS処理によるΔΨmの低下がナノ酵素治療後に回復しました。さらに、TPP-Au-Ru nanozymeはミトコンドリアのATP生成能力を著しく回復させました。
炎症性シグナル伝達経路の調節については、ナノ酵素がMAPKおよびNF-κBシグナル経路の活性化を抑制し、p65およびMAPKのリン酸化レベルを低下させることも確認されました。
4. 動物モデルにおける疼痛緩和慢性圧迫性損傷（CCI）モデルマウスを用い、TPP-Au-Ru nanozymeが尾静脈注射によって脊髄および脳部位に送達されることを確認しました。行動試験の結果、ナノ酵素はCCIモデルマウスの疼痛感覚を著しく緩和し、その鎮痛効果は36時間持続しました。組織学的分析では、ナノ酵素が脊髄神経節（DRG）におけるROSレベルを低下させ、炎症因子の発現を弱めることが示されました。また、p65およびMAPKの活性化を抑制することも確認されました。
研究結果と意義結論本研究で開発されたTPP-Au-Ru nanozymeは、ROSを効果的に除去し、炎症反応を緩和するとともに、ミトコンドリア機能を改善する能力を持つことが示されました。そのミトコンドリア標的化送達性能により、神経障害性疼痛治療における有望なツールとなる潜在性が示されました。ナノ酵素の高い効果と安全性により、既存の薬剤や外科的手段への依存を軽減する可能性が示されています。
科学的価値この研究は、慢性疼痛におけるROSと炎症の中心的役割を明らかにし、ミトコンドリア標的抗酸化および抗炎症という新たな戦略を提案しました。この発見は神経障害性疼痛治療の研究分野において重要な進展をもたらしました。
応用の展望疼痛管理を超えて、この新しいナノ酵素の抗酸化および抗炎症性能は、創傷修復、心血管疾患、腫瘍治療における潜在的な応用価値もあり、さらなる研究が期待されています。
ハイライトと今後の方向性革新性：二金属ナノ酵素とミトコンドリア標的技術を初めて組み合わせ、神経障害性疼痛治療に利用。
効果の持続性：単回投与で36時間の顕著な鎮痛効果を持ち、従来の薬剤を大きく上回る。
安全性：ナノ酵素は生物毒性が非常に低く、血液脳関門を通過可能で、優れた応用可能性を示す。
今後の研究では、TPP-Au-Ru nanozymeの代謝過程、安全性、応用範囲についてさらに検討を進め、他の疾患状態への潜在的な治療効果を追求する必要があります。