新興伝染病対応の再利用可能な薬剤の迅速スクリーニングのための補完ネットワークの開発

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薬剤再利用 ネットワーク医学 グラフベースの半教師あり学習 COVID-19

新型薬物再定位方法のネットワーク構築と応用研究

背景

COVID-19パンデミックの間、研究者と製薬会社は治療とワクチンの開発に専念しました。薬物再定位は近道として素早く効果的な対応戦略と見なされています。薬物再定位は既に承認された薬物の新たな用途を発見しようとするもので、伝統的な薬物発見の経路に比べて安価で迅速だと考えられています[1–3]。例えば、レムデシビルとデキサメタゾンは再定位に成功した2つの薬物です[4–6]。グローバルなパンデミックが地域的な段階に移行する一方で、ウイルスの拡散は続いています。COVID-19パンデミックは、候補薬物を迅速に発見し、医学や製薬分野の専門家に提供する重要性を深く喚起させました[7]。

生物学的メカニズムの進歩と生物医学知識の収集に伴い、より正確で精密な計算に基づく薬物再定位が可能になっています。ネットワーク薬理学（network medicine）は、生物の実体（薬物、遺伝子、病気など）の間の複雑な関係を観察することで、候補薬物を提供します[8–11]。しかし、新たに出現する感染症の場合、先に積み上げたデータベースが十分な情報を欠く可能性があり、ネットワーク方法で新しい薬物再定位を推定するのが難しくなります[12, 13]。

研究の出典

この論文はYonghyun Nam、Anastasia Lucas、Jae-seung Yunらの研究者によって執筆され、著者はそれぞれペンシルバニア大学、ソウル国立大学、カトリック大学、オハイオ州立大学などの機関出身です。論文は2023年にJournal of Translational Medicineに発表されました[1]。

研究プロセス

研究のステップ

  1. 多層疾患-遺伝子-薬物ネットワークの構築：

    • 背景ネットワークには591の疾患、26,681のタンパク質および2,173の薬物ノードが含まれ、比較毒性ゲノミクスデータベース（CTD）、インターアクトジェン/プロテイン検索ツール（STRING）、DrugBankなどの公共データベースに基づいて構築されました。
    • 接近度を計算し疾患-疾患ネットワーク、タンパク質-タンパク質相互作用ネットワーク、薬物-薬物ネットワークが形成されました。
    • COVID-19関連の18の共病疾患と17の関連遺伝子を収集し、新型コロナノードと背景ネットワークの補完接続を推定しました。

  2. ネットワーク補完方法：

    • 新しい疾患ノード（例えばCOVID-19）について、ネットワーク補完接続方法を開発し、機能的ネットワークの形成を推定しました。
    • 新しい症状データを導入し、グラフ半教師あり学習アルゴリズムを使用してスコア予測および優先順位付けを行いました。

  3. 薬物スクリーニングおよび検証：

    • 候補薬物はペンシルベニア大学の電子健康記録システム（EHR）で薬物-患者データの検証が行われました。
    • ロジスティック回帰を通じて候補薬物とCOVID-19関連フェノタイプ（感受性、入院および重症度）の関係を分析しました。

データ分析方法

  1. ネットワーク構築：

    • 多層異種グラフを構築し、ノードは疾患、遺伝子および薬物を表し、レイヤ内およびレイヤ間の類似性をカップリングマトリックスで表しました。
    • 文献でCOVID-19のために収集された35の関連情報を使用してネットワーク補完を行いました。

  2. 半教師あり学習：

    • ラベル伝播アルゴリズム、COVID-19ノードにラベルを設定し、他の全てのノードにスコアを生成し、候補薬物の優先順位リストを形成しました。

  3. 予測検証：

    • ペンシルベニア医療システムに登録された患者データに対して医師の処方および感染フェノタイプの関連分析を行いました。

主な結果

  1. ネットワーク補完：

    • ネットワーク補完後、COVID-19を含む1,440,998の関連を構築し、COVID-19の35の補完接続が発見されました。
    • 補完後のネットワークはパンデミック中の縦の進化経路を示し、関連遺伝子および疾患の直接の接続を確定しました。

  2. 薬物優先順位付け：

    • ネットワークスコアリングは、初期スコアでデキサメタゾン（Dexamethasone）、プレドニゾロン（Prednisolone）など30の候補薬物を識別しました。
    • グラフ半教師あり学習アルゴリズムはネットワーク構造に基づいてラベル情報を伝播させ、薬物の有効性を評価しました。

  3. EHR検証：

    • EHRデータは8つの候補薬物がCOVID-19フェノタイプと顕著に関連していることを示しました。これにはアスピリンやイブプロフェン（Ibuprofen）などの非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）が含まれます。

研究の結論

  • 科学的価値および応用価値：

    • 研究は新興感染症薬物発見におけるネットワーク薬理学と計算方法の可能性を示しました。
    • 素早く柔軟なネットワーク補完方法により、新しい病症と既存のネットワークを効果的に接続し、公衆衛生の緊急事態に候補薬物を提供できます。

  • 研究のハイライト：

    • 新しい疾患ノードの接続不足の問題を解決するために、ネットワーク補完接続方法を革新的に開発しました。
    • グラフ半教師あり学習アルゴリズムを使用して薬物を評価し、計算薬物再定位の価値を示しました。

  • さらなる研究の必要性：

    • 推薦された候補薬物の有効性と安全性を検証するための臨床試験が必要です。
    • 生物医学ネットワークの拡張が必要で、より複雑な関係（例：一塩基多型、グリーンナノマテリアルなど）を含めるべきです。

将来の研究では、薬物再定位の方法を継続して探索するだけでなく、その応用の臨床検証メカニズムを強化し、公衆衛生危機への迅速な対応の必要性に応えるべきです。

今回の研究は、ネットワーク補完とグラフ半教師あり学習の革新的な方法を通じて、候補薬物の迅速なスクリーニングと検証の能力を示し、今後新たに出現する感染症に対処するための重要な示唆と実践的な価値を持っています。