長期生存のKLRG1+効果記憶T細胞の組織滞在能力

背景紹介

記憶CD8 T細胞は、病原体の再感染に対抗するための重要な要素です。記憶T細胞は、多様性があり、全身のさまざまな組織に存在し、重要な監視と迅速な応答機能を提供します。記憶T細胞は効果T細胞に由来し、その表面マーカーの違いに基づいてさらに細分化されます。例えば、短寿命効果細胞（short-lived effector cells, SLEC）はKLRG1を高レベルで、CD127を低レベルで発現しますが、記憶前駆細胞（memory precursor cells, MPEC）はその逆で、KLRG1を低レベルで、CD127を高レベルで発現します。MPECは主に中央記憶T細胞（central memory T cells, TCM）、効果記憶T細胞（effector memory T cells, TEM）、および組織定住記憶T細胞（tissue-resident memory T cells, TRM）に発展します。一方、SLECの潜在能力は限られており、通常は免疫反応の収縮期にアポトーシスを受けます。しかし、一部のSLECは長期生存効果細胞（long-lived effector cells, LLEC）に転化する可能性があり、これは特有の移動パターン、機能特性、および増殖潜在能力を持つ記憶細胞の亜群です。

研究の出典

この記事は、Erin D. Lucas、Matthew A. Huggins、Changwei Peng、Christine O’Connor、Abigail R. Gress、Claire E. Thefaine、Emma M. Dehm、Yoshiaki Kubota、およびStephen C. JamesonとSara E. Hamiltonによって執筆されました。彼らはアメリカのミネソタ大学から来ており、研究成果は2024年6月28日の「Science Immunology」誌に発表されました。記事の番号はeadj8356です。

研究のワークフロー

実験プロセスと対象

研究では、著者らは一連のプロセスとモデルを使用しました。その詳細は以下のとおりです： 1. ウイルス感染実験：マウスに急性感染病原体であるアデノウイルスとインフルエンザウイルスを感染させた後、KLRG1+ LLECの分布と特性を研究しました。著者らは、T細胞がリンフォサイト性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）のgp33エピトープを特異的に認識するトランスジェニックマウスP14を使用しました。 2. 細胞分離と移植：感染したマウスから異なる亜群の記憶T細胞（KLRG1+ LLEC、TCM、TEM）を分離し、それらを新しいマウス体内に移植して、二次感染におけるそれらのパフォーマンスと機能を研究しました。 3. 単一細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）：二次感染後の異なる組織でのT細胞の転写プロファイルを分析するために単一細胞RNAシーケンスを行いました。 4. 免疫蛍光顕微鏡：移植された細胞の組織内分布を観察するために免疫蛍光顕微鏡を使用しました。 5. インフルエンザウイルス感染モデル：局所感染（例：インフルエンザ）後のKLRG1+ LLECの組織分布と機能を評価し、ターゲット組織のウイルス負荷を検出しました。 6. 誘導性蛍光報告システムの使用：CX3CR1cre-ER報告マウスを利用し、感染後に体内でのCX3CR1+のKLRG1+記憶細胞の移動経路を追跡しました。

実験結果

KLRG1+記憶T細胞の分布と特性

1. 分布の排除と制限：マウスがLCMVに全身感染後、KLRG1+ LLECは主に脾臓と血液に分布しており、リンパ節や非リンパ組織（小腸や腎臓など）には排除されていました。
2. 二次感染後のパフォーマンス：二次感染でKLRG1+ LLECは限られた増殖能力を示しましたが、迅速に非リンパ組織に入り、病原体負荷を減少させました。インフルエンザウイルス感染後、KLRG1+ LLECは肺組織に入り、二次感染の早期に肺組織に富集しました。
3. 転写特性の変化：単一細胞RNAシーケンスは、KLRG1+ LLECまたはKLRG1-記憶前駆細胞に関係なく、非リンパ組織に入った後、これらの細胞が類似の定住記憶転写署名を形成することを示しました。
4. 抗原依存性の移行：血管内皮細胞が抗原信号を提示することでKLRG1+ LLECの組織移行が促進され、既に存在する記憶T細胞がいても、これらのLLECは感染組織に入ることができました。

研究結論と価値

1. 柔軟性と組織定住能力：KLRG1+ LLECは、他の循環記憶亜群（TCMやTEMなど）に転化することはできませんが、それでも組織に入り定住する能力を保持しています。これは、これらの細胞が潜在的に広範囲の免疫機能を持ち、二次感染に柔軟に応答できることを意味します。
2. 違いと類似性：非リンパ組織では、KLRG1+ LLECおよびその派生細胞はTCMまたはTEM細胞由来のTRM細胞と類似した転写特性を次第に示しますが、転化過程でKLRG1およびCX3CR1の発現を失います。このことは、組織環境が記憶T細胞の定住記憶細胞への転換を推進する鍵役を果たしていることを強調しています。
3. 科学的および応用的価値：この研究は、LLECが組織記憶保護の形成および維持において持つ潜在能力を明らかにし、ワクチン設計や免疫治療を最適化するための重要な価値を持っています。これらの発見は、LLECが終末分化したものであるという以前の概念に挑戦しており、記憶T細胞の動的な可塑性を示しています。

研究のハイライト

1. KLRG1+ LLECの移行および定住能力の発見：研究は初めて、KLRG1+ LLECが組織内で長期的に生存し、TRM細胞を形成することができることを明示しました。この細胞は早期の感染応答にとどまらず、持続的な免疫防御にも関与します。
2. 抗原依存の迅速な応答メカニズム：LLECが抗原信号に迅速に応答するメカニズムを確認し、T細胞が初期感染部位で迅速に応答するための新しい理解を提供しました。
3. 転写特性と細胞運命の研究：単一細胞RNAシーケンスを通じて、非リンパ組織におけるKLRG1+ LLECの転写特性の変化を深く理解し、異なる組織における記憶T細胞の行動パターンを明らかにしました。

本研究は、今後のワクチンおよび免疫治療戦略に対する重要な理論的基礎を提供し、記憶T細胞が多様な感染に対する適応と応答において持つ柔軟性と潜在能力を示し、疾病防御効果を向上させるための新たな方向性を提供します。