ミトコンドリアカルシウムの撹乱を通じた急性骨髄性白血病幹細胞の標的化
これは急性骨髄性白血病(AML)幹細胞研究に関する学術論文報告です。本研究は、BCL-2タンパク質に対するベネトクラクス治療が薬剤感受性および耐性のAML幹細胞において異なるミトコンドリアカルシウムシグナル変化を引き起こし、それによって酸化的リン酸化代謝と生存に影響を与えることを発見しました。
本研究の目的は、AML幹細胞に対するベネトクラクス治療の作用メカニズムを探ることです。以前の研究で、ベネトクラクスが酸化的リン酸化代謝に感受性のあるAML幹細胞を標的にできることが示されましたが、耐性細胞の代謝には影響を与えませんでした。BCL-2タンパク質は細胞内カルシウムイオン動態を制御することが知られているため、著者らはカルシウムシグナルがベネトクラクス治療の反応性に関与している可能性があると推察しました。
研究過程:
転写組解析により、耐性AML細胞におけるカルシウム媒介シグナル経路が顕著に上昇していることを発見しました。
単一細胞転写組解析を使用して、耐性患者の複数の細胞亜群（原始細胞、単核細胞、前骨髄細胞）においてカルシウム媒介シグナル経路が上昇していることを発見しました。
測定により、感受性サンプルと比較して、耐性AML幹細胞において基礎ミトコンドリアカルシウムレベルが顕著に上昇していることがわかりました。
感受性AMLサンプルでは、ベネトクラクスの短期処理がミトコンドリアカルシウムの過負荷およびSERCAタンパク質レベルの低下を引き起こし、その結果として酸化的リン酸化を抑制しました。この効果はSERCA阻害剤で再現することができます。
一方、耐性AML細胞では、ベネトクラクスは上記のカルシウムシグナル変化を引き起こしません。逆に、これらの細胞は高いMCUタンパク質の発現とミトコンドリアカルシウムへの依存性を示します。
MCU（ミトコンドリアカルシウム単一輸送体）を標的にすると、耐性AML幹細胞の酸化的リン酸化およびコロニー形成能力を抑制することができます。
市販の化学療法薬ミトキサントロンは、低用量でMCUを抑制し、耐性AML幹細胞を特異的に除去することができます。
マウスxenograftモデルにおいて、ミトキサントロンの前処理は耐性AML細胞の植え付け能力を抑制することができます。
総括:
本研究は、ベネトクラクスが感受性および耐性AML幹細胞のカルシウムシグナル制御に差異があることを発見し、ミトコンドリアカルシウム動態がAML幹細胞の代謝および生存の調節において重要な役割を果たすことを明らかにしました。MCUを標的にした戦略（例：ミトキサントロン）は、ベネトクラクス耐性AMLの治療の潜在的な方法となり得ることを示唆しています。
人物機関:
研究はコロラド大学アンシュッツ校のCraig T. Jordanの研究グループによって行われました。Craig T. Jordanは責任著者です。他の重要な著者にはAnagha Inguva Sheth、Mark J Althoff、Hunter Tolisonなどが含まれます。
重要な意義:
カルシウムイオン動態がAML幹細胞の代謝および生存の調節における作用メカニズムを解明しました。
耐性AML幹細胞がミトコンドリアカルシウムに特異的に依存していることを発見し、ベネトクラクス耐性の治療に新しいターゲットを提供しました。
低用量での既存薬ミトキサントロンがベネトクラクス耐性AMLの治療補助に利用され得る可能性を示しました。
AMLの個別化および精密治療に新しい視点を提供しました。