免疫チェックポイント阻害療法の併用治療メカニズム研究 学術的背景 免疫チェックポイント阻害療法（Immune Checkpoint Blockade, ICB）は、エフェクターT細胞を再活性化することでがんを治療する革新的な手法です。しかし、患者の半数以上がICBに反応を示さず、特に免疫学的に「冷たい」腫瘍（腫瘍微小環境に免疫細胞が少ない腫瘍）では効果が限られています。この状況を改善するため、研究者たちは腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）を調節することでICBの効果を高める方法を探求しており、その一つの戦略として自然免疫系を活性化することが挙げられます。Toll様受容体（Toll-like Receptor, TLR）アゴニストは自然免疫を刺激する分子です...
急性移植片対宿主病（AGVHD）における臓器特異的T細胞分化の研究 学術的背景 急性移植片対宿主病（Acute Graft-versus-Host Disease, AGVHD）は、同種造血幹細胞移植（Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HCT）後の重篤な合併症であり、ドナーT細胞が宿主組織に対して免疫攻撃を起こすことで発症します。AGVHDの病理メカニズムはある程度解明されているものの、T細胞が特定の臓器で分化するメカニズムはまだ明確ではありません。T細胞の臓器特異的な反応は、局所的な微小環境によって調節されている可能性がありますが、その詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。AGVHDは、消化管、皮膚、肝臓、肺...
CAR-T細胞治療における実体腫瘍の毒性低減研究 学術的背景 CAR-T（キメラ抗原受容体T細胞）療法は、血液悪性腫瘍の治療において顕著な進展を遂げていますが、実体腫瘍の治療においては重大な課題に直面しています。実体腫瘍は通常、腫瘍特異的抗原（TSAs）を欠いており、CAR-T細胞は目標抗原を発現する正常組織を攻撃する可能性があり、「オンターゲット・オフトキシシティ」（on-target, off-tumor toxicity）を引き起こします。この毒性は臨床的に特に深刻で、患者の生命を脅かす可能性があります。例えば、炭酸脱水酵素IX（CAIX）を標的としたCAR-T細胞は、転移性腎細胞癌の治療において重大な肝毒性を引き起こしました。また、HER2を標的としたCAR-T細胞は、転移性大腸癌の...
繊毛疾患に関する研究：CCDC39/CCDC40ヘテロダイマーが原発性繊毛運動障害（PCD）に果たす役割 学術的背景 原発性繊毛運動障害（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）は、慢性呼吸器感染、不妊、および器官の左右非対称性障害を主な特徴とする稀な単一遺伝子疾患です。これまでに50以上のPCD関連遺伝子が同定されていますが、特にCCDC39（コイルドコイルドメイン含有タンパク質39）およびCCDC40遺伝子の変異は、重度の症状を引き起こし、その症状は繊毛運動機能の喪失だけでは説明できない場合があります。本研究は、CCDC39およびCCDC40遺伝子変異が細胞機能に及ぼす広範な影響、特に繊毛の組立と安定性における役割、およびこれらの変異が重度のPCD症状を引き起こす...
学術的背景 NRAS変異（NRASmut）のメラノーマは、非常に侵襲性の高い腫瘍タイプで、全メラノーマ症例の約30％を占めています。NRASはがん遺伝子であり、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル経路を持続的に活性化します。この経路はメラノーマの発生と進展において重要な役割を果たします。しかし、MAPK経路阻害剤（MAPKi）が広く研究されているにもかかわらず、NRAS変異メラノーマにおける治療効果は非常に限られており、単剤治療の反応率は20％未満で、患者の生存率を有意に向上させていません。さらに、MAPK経路の抑制は通常、PI3K/AKT経路のフィードバック活性化を引き起こします。MAPKとPI3K経路の同時阻害は効果を高める可能性がありますが、この戦略は患者において顕...
Pseudomonas aeruginosa感染が肺移植抗体媒介型拒絶反応を誘発 学術的背景 肺移植は末期肺疾患の治療において重要な手段ですが、移植後の拒絶反応は患者の長期生存に影響を与える主な問題の一つです。抗体媒介型拒絶反応（antibody-mediated rejection, AMR）は、肺移植拒絶の一形態として認識されるようになり、移植片の機能喪失や患者の死亡を引き起こす可能性があります。AMRの発症メカニズムはまだ完全に解明されていませんが、ドナー特異的抗体（donor-specific antibodies, DSAs）の産生がAMRと密接に関連していることが研究で示されています。しかし、病原体が移植寛容（transplant tolerance）にどのように影響を与えるかに...
学術的背景と問題 膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）は非常に侵襲性の高いがんであり、5年生存率は極めて低く、主に後期診断と限られた治療選択肢がその原因です。PDAC患者の約95%にKRAS遺伝子変異が存在し、その中でもKRAS-G12D変異が最も一般的です。KRAS変異は長い間「薬剤化不可能」なターゲットとされてきましたが、近年KRAS-G12C変異を標的とする新しい阻害剤（例：Adagrasib）がブレークスルーを達成し、KRAS-G12Dを標的とする阻害剤MRTX1133も臨床開発中です。しかし、MRTX1133はPDAC治療において耐性の問題に直面しています。本研究は、KRAS-G12D阻害剤MRTX1133耐性の分子的メカニズムを...
嚢胞性線維症の先天性免疫機能障害に関する研究 研究背景 嚢胞性線維症（Cystic Fibrosis, CF）は、CFTR（嚢胞性線維化膜輸送調節因子）遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、主に肺や消化器系に影響を及ぼします。CF患者の主な問題の一つは、感染と炎症の繰り返しによる肺の進行性損傷です。現在の高効率なCFTR調節療法により粘液の除去機能は回復するものの、炎症と感染は依然として持続しています。これは、CFの免疫システムに先天性欠陥が存在する可能性を示唆しており、特に自然免疫システムにおける欠陥が疑われます。しかし、CFの自然免疫システムの具体的な役割、特に疾患の初期段階における研究はまだ不十分です。そのため、本研究ではCF豚モデルと人間の就学前児童を比較することで、C...
高精度で蛋白フラグメントの抑制活性を予測する新方法：FragFoldの応用 学術背景 蛋白質間相互作用は細胞生命活動において重要な役割を果たし、ペプチド（peptides）や蛋白フラグメント（protein fragments）は特定の蛋白質界面に結合して、蛋白質機能を調節したり、甚至抑制剤として機能したりします。近年、高スループット実験技術の発展により、生細胞中での大量の蛋白フラグメントの抑制活性を測定することが可能になりました。しかし、これまで計算方法が存在せず、どの蛋白フラグメントが目標蛋白質と結合し、抑制作用を発揮するか、さらにはその結合モードを予測することはできませんでした。この研究領域の空白を埋めるために、研究者は新しい計算ツールを開発しました。 AlphaFoldの登場は蛋白質...
Omega-3脂肪酸対2型糖尿病患者の脂質および腸内細菌叢への影響に関する研究 背景紹介 2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）は、世界中で一般的な代謝疾患であり、高トリグリセライド血症（Hypertriglyceridemia, HTG）などの脂質異常を伴うことが多い。脂質異常は心血管疾患（Cardiovascular Disease, CVD）の重要なリスク要因であり、特に高トリグリセライド（Triglycerides, TG）レベルは心血管イベントの発生と密接に関連しています。ステアチン系薬剤がコレステロール制御において著しい効果を示しているものの、高トリグリセライド血症は依然として解決すべき臨床的な問題です。 オメガ-3脂肪酸、特に魚油に豊富に含まれるエイコサペンタエ...