靶向EGFR和IL13Rα2的双价CAR T细胞治疗复发胶质母细胞瘤的效果

近年来，复发性胶质母细胞瘤（RGBM）的治疗不断探讨和改进，但总体生存率仍不到1年，治疗依旧面临巨大挑战。现有治疗方法的局限性及复发性胶质母细胞瘤的复杂性，使得科学家们持续在不同治疗方法上进行探索。本文报道了一项在Nature Medicine期刊上发表的临床试验中期结果，文章主要研究靶向EGFR和IL13Rα2的双靶点嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中的应用。

研究背景与动机

复发性胶质母细胞瘤是一种高度恶性的脑肿瘤，常规的放疗和化疗在复发性病例中的疗效有限，且当前尚无标准的治疗方法。因此，开发更加有效的治疗方式成为了医学研究的重要目标。嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T therapy）已经在多种血液肿瘤中展示出显著疗效，但如何将这一技术应用于实性肿瘤尤其是脑肿瘤，仍是科学界亟待攻克的难题。

研究来源及作者信息

本文发表于2024年3月13日的Nature Medicine期刊上，研究团队由Stephen J. Bagley、Meghan Logun、Joseph A. Fraietta等人组成，他们来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的不同科室。本文所报道的试验受到了吉利德公司旗下的Kite Pharma的资助，临床试验注册号为NCT05168423。

研究方法与流程

这项研究是一项单中心、开放标签的I期临床试验，试验对象为18岁以上的复发性胶质母细胞瘤患者。患者需在先前接受过放疗后肿瘤复发，并通过荧光原位杂交（FISH）检测确认肿瘤组织中存在EGFR扩增。文章重点描述了以下内容：

1. 研究设计与患者筛选

患者被分为三个剂量组，每组分别接受1×10^7、2.5×10^7或5×10^7个CAR-T细胞。通过颅内手术植入Ommaya储液器，CAR-T细胞通过腰椎穿刺直接注射进入脑脊液。研究的主要终点是评估CAR-T细胞的安全性，即剂量限制毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）的发生情况和耐受剂量的确定。次要终点是制造失败的频率和客观影像学反应率（ORR）。

2. 患者治疗与评估

在细胞制造过程中患者需确保足够的白细胞数量以提取T细胞进行基因转导。憩病细胞受体（CAR）表达通过流式细胞术检测，CD3、CD45标记和末端氨基酸鉴定。患者首先进行肿瘤最大安全切除和复发组织EGFR扩增状态确认，然后进行CAR-T细胞注射，每例患者至少监测7天。

3. 不良事件及安全性

研究表明，所有6名患者在接受治疗后都表现出早期的中度到重度神经毒性，如免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）表现，与肿瘤炎症相关的神经毒性相一致，部分患者需要高剂量地塞米松和Anakinra联合用药。仅有一名患者在高剂量组（2.5×10^7个细胞）中出现三级厌食、全身肌无力和乏力等毒性，但未发现四级或五级毒性。

4. 初步疗效评估

在进行磁共振成像（MRI）扫描时，所有患者均在治疗后的早期显示肿瘤缩小的迹象，但没有达到客观影像学反应标准（即肿瘤体积缩小≥50%并维持至少4周）。但观察到有3/6患者显示肿瘤体积缩小至少30%，3名有超过2个月随访的患者维持疾病稳定状态，从而排除了假性反应的现象。

5. 肿瘤靶向表达、药代动力学和细胞因子分析

通过免疫荧光检测预处理的肿瘤组织，外周血和脑脊液在CAR-T细胞注射前后定期收集，并进行多种细胞因子（如IFNγ、IL-2、TNFα和IL-6）检测，评估CAR-T细胞在脑脊液和外周血中的扩增和迁移。

实验结果与讨论

初步数据表明，这种CAR-T细胞疗法在治疗复发性胶质母细胞瘤中展现了良好的安全性和生物活性。虽然样本规模较小，且随访时间较短，但研究显示这一疗法有一定的疾病控制潜力，特别是在对多灶性病变的早期应答上。患者在24-48小时内即观察到肿瘤负荷减小，并有标志性细胞因子水平的显著变化，这些现象符合CAR-T细胞活化和抗肿瘤反应。

研究意义

本研究展示了在复发性胶质母细胞瘤中应用双靶点CAR-T细胞疗法的潜在前景。尽管面临挑战，但通过复杂的靶点设计和流行的基因转导技术，这一疗法有望改写乏力的治疗现状。在未来研究中，继续优化剂量及治疗方案，以得到更加长效和稳定的抗肿瘤效果。

未来展望

下一步，研究团队计划扩大样本量，进一步验证初步疗效，并通过更多的关联研究，如单细胞测序、细胞功能以及免疫微环境分析，深入了解CAR-T细胞在体内的作用机制和长期效应。因此，这项研究提供的不仅是治疗复发性胶质母细胞瘤的新希望，也为尝试新的细胞免疫疗法奠定了基础。