集尿管NCOR1は鉱質コルチコイド受容体を調節することにより血圧を制御する

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高血圧 集尿管 NCOR1 ENaC 鉱質コルチコイド受容体 ナトリウム再吸収 血圧調節

腎集合管NCOR1は鉱質コルチコイド受容体を調節して血圧を制御する

学術的背景

高血圧（hypertension）は、世界的に心臓血管疾患の主要なリスク因子の一つであり、その発症メカニズムは複雑でまだ完全には解明されていません。腎臓は血圧調節において重要な役割を果たしており、特にナトリウムイオン（sodium ion）の再吸収と排泄プロセスにおいてその重要性が強調されます。腎集合管（collecting duct）は腎臓の最終尿細管であり、そのナトリウムイオン再吸収機能のわずかな変化が全体のナトリウムバランスと血圧に大きな影響を与える可能性があります。近年、核受容体共抑制因子1（Nuclear Receptor Corepressor 1, NCOR1）が心臓血管疾患において重要な役割を果たすことが注目されていますが、腎臓におけるその機能はまだ十分に研究されていません。

本研究は、腎集合管NCOR1が血圧調節において果たす役割とそのメカニズム、特に鉱質コルチコイド受容体（Mineralocorticoid Receptor, MR）および上皮ナトリウムチャネル（Epithelial Sodium Channel, ENaC）との関係について探求することを目的としています。この研究を通じて、高血圧治療の新しいターゲットと戦略を提供することが期待されます。

論文の出典

本論文はKe Sun、Yong-Li Wang、Chen-Chen Houらによって共同で執筆され、著者所属機関には浙江大学医学院附属邵逸夫医院腎臓内科、复旦大学附属华山医院腎臓内科、上海交通大学附属胸科医院心臓内科などが含まれています。論文は2025年に『Journal of Advanced Research』誌に掲載され、DOIは10.1016/j.jare.2024.02.003です。

研究のプロセスと結果

1. 実験モデルの構築

研究の初めに、遺伝子編集技術を用いて腎集合管特異的NCOR1遺伝子ノックアウト（knockout, KO）マウスモデルを構築しました。具体的には、floxed NCOR1遺伝子を持つマウスと腎集合管特異的Cdh16-Creリコンビナーゼを発現するマウスを交配し、腎集合管NCOR1ノックアウトマウスを作成しました。PCRおよびRT-qPCRを用いて、腎臓におけるNCOR1遺伝子の効果的なノックアウトを確認しました。

2. 高血圧モデルの構築と血圧測定

研究では、NCOR1ノックアウトが血圧に与える影響を評価するために、以下の2つの高血圧モデルを使用しました：
- アンジオテンシンII（Ang II）誘導高血圧モデル：皮下にミニポンプを埋め込み、Ang II（750 ng/kg/min）を4週間連続投与しました。
- DOCA-塩（DOCA-salt）高血圧モデル：デオキシコルチコステロン（DOCA）注射と高塩分食餌により高血圧を誘導しました。

両方のモデルにおいて、NCOR1ノックアウトマウスの収縮期血圧（SBP）と拡張期血圧（DBP）は対照マウス（LCマウス）よりも有意に高くなりました。テールカフ法およびテレメトリー技術を用いた血圧モニタリングにより、NCOR1ノックアウトが血圧に及ぼす負の影響がさらに確認されました。

3. 血管および腎臓傷害の評価

組織学的分析およびRT-qPCRを用いて、NCOR1ノックアウトが血管および腎臓傷害に及ぼす影響を調べました。その結果、NCOR1ノックアウトマウスでは大動脈壁の肥厚および線維化が有意に増加し、腎臓の線維化マーカー（Col1a1、α-SMAなど）の発現も有意に上昇しました。さらに、NCOR1ノックアウトマウスでは腎機能が損なわれ、尿中アルブミンレベルが上昇し、酸化ストレス指標も有意に増加しました。

4. ナトリウムイオンおよび水分貯留のメカニズム研究

食塩負荷試験（saline challenge test）を用いて、NCOR1ノックアウトマウスのナトリウムイオンおよび水分排泄能力を評価しました。その結果、NCOR1ノックアウトマウスではAng II投与後にナトリウムイオンおよび水分排泄能力が有意に低下し、NCOR1ノックアウトがナトリウムおよび水分貯留を悪化させることが示されました。さらに、分子メカニズム研究により、NCOR1ノックアウトマウスの腎髄質においてENaCサブユニット（Scnn1a、Scnn1b、Scnn1g）の発現が有意に上昇することが明らかになりました。

5. NCOR1とMRの相互作用メカニズム

NCOR1がENaCを調節する分子メカニズムを探るために、クロマチン免疫沈降（ChIP）および共免疫沈降（Co-IP）実験を行い、NCOR1とMRの相互作用を確認しました。その結果、NCOR1ノックアウトによりMRがENaC遺伝子のプロモーターに富集することが示され、NCOR1がMRの転写活性を抑制することでENaC発現を調節していることが明らかになりました。さらに、ルシフェラーゼレポーターアッセイにより、NCOR1がMRの転写活性を抑制することも確認されました。

6. 薬物介入実験

NCOR1ノックアウトマウスの高血圧におけるENaCおよびMRの役割を検証するために、ENaC阻害剤アミロライド（amiloride）およびMR拮抗剤スピロノラクトン（spironolactone）を用いて介入実験を行いました。その結果、アミロライドおよびスピロノラクトンはNCOR1ノックアウトマウスの血圧を有意に低下させ、血管および腎臓傷害を改善しました。

結論と意義

本研究により、腎集合管NCOR1がMRと相互作用し、ENaC発現を調節することでナトリウムイオン再吸収と血圧に影響を与えることが明らかになりました。NCOR1ノックアウトはMRの転写活性を増加させ、ENaC発現を上昇させ、最終的にナトリウムおよび水分貯留および高血圧を引き起こすことがわかりました。この研究は、腎臓におけるNCOR1の新たな機能を明らかにするだけでなく、高血圧治療の新たな潜在的なターゲットを提供します。

研究のハイライト

  1. 革新的な発見：腎集合管NCOR1がMRを介してENaC発現を調節し、血圧に影響を与える分子メカニズムを初めて明らかにしました。
  2. モデル構築：腎集合管特異的NCOR1ノックアウトマウスモデルを成功裏に構築し、その後のメカニズム研究に信頼できるツールを提供しました。
  3. 臨床的意義：NCOR1作動薬またはMR拮抗剤との併用療法が高血圧治療の新たな戦略となる可能性を示しました。

その他の重要な情報

本研究は、中国国家自然科学基金（81930120, 82330015, 81991503, 81921002）および国家重点研究開発計画（2023YFA1801100）の支援を受けました。