药物基因组学检测对抗血小板治疗的临床影响

背景介绍

药物基因组学（PGx）正在改变P2Y12抑制剂（抗血小板药物）的使用，这类药物广泛应用于急性冠状动脉综合征（ACS）、神经血管问题及血管疾病的治疗。其中，氯吡格雷（clopidogrel）是一种常用的P2Y12抑制剂，这种前体药物依赖多种途径转化为活性代谢物，主要通过细胞色素P450 2C19（CYP2C19）酶来完成。然而，携带CYP2C19基因中功能缺失等位基因（LOF）的人群，其氯吡格雷药效较低，这使得某些患者面临更高的主要不良心血管事件（MACE）风险。

CYP2C19基因分型可以识别LOF等位基因的患者，并建议他们从氯吡格雷转到不依赖CYP2C19途径的替卡格雷（ticagrelor）或普拉格雷（prasugrel）。现有研究多集中在需求出现后进行的反应性基因分型指导抗血小板药物选择，预防性的PGx测试则是指患者在健康状态下进行基因分型，以避免药物需求时因等待测试结果的潜在延迟导致不良后果的发生。

研究来源

本文的研究由Amanda Massmann、Kurt D. Christensen等人完成，主要合作机构包括Sanford Imagenetics、哈佛大学医学院、South Dakota州立大学医学院等。研究成果发表于2024年《European Journal of Human Genetics》。

研究内容

研究流程

这项研究是一项回顾性队列研究，分析了2018年1月至2021年9月期间在Sanford Health健康系统内，在ACS或PCI后接受P2Y12抑制剂治疗以及PGx测试的患者数据。这些患者根据CYP2C19基因分型结果的获取时间分为预防性基因分型组、早期基因分型组和晚期基因分型组。

数据收集

研究从2018年1月到2020年9月期间的新抗血小板药物订单中选择了候选者。选定的抗血小板药物包括氯吡格雷、替卡格雷和普拉格雷。新药物订单被定义为超过1年无P2Y12抑制剂使用或超过2年无P2Y12抑制剂订单的数据，这一标准旨在防止将药物续期错误标记为新开始的情况。

实验和计算方法

研究中使用Propensity Score匹配法来减少混杂偏倚，通过R软件对数据进行分析，并使用物流回归来比较预防性和早期基因分型PGx测试策略。统计模型中采用Cluster-robust方差以估计标准误差，分析包括所有患者，不区分抗血小板药物使用的时长。

研究结果

研究分析了274名患者，其中预防性基因分型组为67名，早期基因分型组为67名（通过Propensity Score匹配），晚期基因分型组为140名。研究发现对于具有CYP2C19功能缺失等位基因的患者，接受预防性基因分型的患者中只有18.2%被启动了氯吡格雷，而接受早期基因分型和晚期基因分型的患者这一比例分别为66.7%和73.2%。

预防性基因分型显著减少了对氯吡格雷启动治疗的比例，但也发现使用预防性基因分型的患者在开始使用替卡格雷或普拉格雷后，后期出现心血管不良事件或出血事件的比例没有显著高于其他分型策略。此外，分析显示基因组测试策略对心脏病、神经科或急诊科就诊率没有显著影响。

研究结论

研究表明，预防性PGx测试对初始P2Y12抑制剂选择有显著影响，使得治疗更加符合临床药物基因组实施协会（CPIC）的建议。然而，比较结果显示预防性CYP2C19基因分型对患者结果与早期基因分型无显著差异，这可能是由于医务人员对早期基因分型结果的快速响应。

研究意义

这项研究提供了初步的证据，表明预防性CYP2C19基因分型对P2Y12抑制剂选择有显著影响，但对患者最终结果无显著改善或恶化。这为政策制定者和卫生系统提供了宝贵的实证数据，以帮助评估预防性PGx测试的风险和收益。同时，也强调了预防性测试在临床工作流程中的效率，如减少资源浪费和药物处方的冗余等方面的潜在价值。

研究亮点

1. 强调了预防性PGx测试在优化抗血小板药物选择中的关键作用。
2. 提供了不同PGx测试策略对患者医疗结果及医疗资源利用的初步分析与比较。
3. 数据来自真实世界的医疗系统，具有较高的实践参考价值。

虽然预防性PGx测试在初始抗血小板药物选择上表现出更多优势，但在患者结果上的影响还需更多研究加以验证。这项研究为未来探索预防性PGx测试策略的临床应用提供了有力的基础数据。