常住マクロファージを介したインスリン感受性の内皮代謝制御
内皮細胞は常在マクロファージの代謝調節を通じてインスリン感受性に影響を与える
近年、代謝性疾患、特にインスリン抵抗性と糖尿病は、世界的な重大な健康問題となっています。筋肉組織はヒトのグルコース代謝の主な器官の一つとして、そのインスリン感受性は体内全体のグルコース恒常性の維持に密接に関連しています。しかし、筋肉組織のインスリン感受性に影響を与える要因は複雑多様であり、筋細胞自体の代謝調節だけでなく、筋肉組織の微環境中の他の細胞、特に筋肉に常駐するマクロファージの役割が徐々に注目されています。本稿はJing Zhangらによって《Cell Metabolism》に発表され、タイトルは「Resident Macrophagesを通じたEndothelial Metabolic Control of Insulin Sensitivity」であり、内皮細胞（Endothelial Cell、EC）が代謝調節を通じて常駐マクロファージを調節し、筋肉のインスリン感受性に影響を与える方法を研究しました。
一、研究背景と問題提起
内皮細胞は血管の構成成分であるだけでなく、代謝物質の輸送と器官恒常性の維持において重要な役割を果たすことが知られています。しかし、グルコース恒常性における内皮細胞の役割についての理解はまだ制限されています。著者は、筋肉内皮細胞がグルコーストランスポーターGLUT1を発現しているにもかかわらず、それが筋肉のグルコース取り込みに有意な貢献をしているかどうかは不明であると指摘しています。さらに、筋肉に常駐するマクロファージは、筋肉の恒常性を維持する上で重要な役割を果たしており、損傷細胞を除去することによって組織の完全性を維持するだけでなく、代謝シグナルの調節に関与しています。この背景から、この研究は内皮細胞の代謝状態が筋肉常駐マクロファージをどのように調節するかを探求し、インスリン感受性に影響を与えるかに注目しています。
二、研究の出典と方法
この研究は、スイスのETH Zurich、デンマークのUniversity of Copenhagen、米国のHarvard Medical Schoolなど多くの著名な機関の研究者が共同で行い、2024年11月に《Cell Metabolism》に発表されました。研究チームは、複数の遺伝子改変マウスモデル、メタボロミクス解析、フローサイトメトリー、RNAシーケンシングなどの手法を利用して、内皮細胞GLUT1が筋肉組織でどのような役割を果たしているかを詳細に研究しました。
三、研究プロセス
内皮細胞GLUT1遺伝子ノックアウトモデルの構築: 研究チームは特異的にGLUT1遺伝子をノックアウトした内皮細胞マウス（GLUT1^DEC）を構築し、このノックアウトが血管の構造と透過性に影響を与えないことを発見しました。内皮を越えたグルコース輸送にGLUT1が関与しているかを調べるために、チームはグルコースクランプ実験を行いました。その結果、GLUT1をノックアウトしても筋肉のグルコース取り込みに影響を与えないことがわかりました。これは、GLUT1が筋肉グルコース輸送の決定的な要因ではない可能性を示しています。
常駐マクロファージの表現型と機能への影響: さらなる解析で、GLUT1のノックアウトが血管付近の常駐マクロファージの数を顕著に増加させることが示されました。フローサイトメトリー解析は、これらの常駐マクロファージがMHC IIの低発現、Lyve1やTimd4の高発現といった特徴を持ち、胚由来のマクロファージサブグループの表現型に一致していることを明らかにしました。このグループはGLUT1ノックアウト後、顕著な増殖と活性化を示しました。
常駐マクロファージの調節メカニズム: GLUT1ノックアウトがどのようにしてマクロファージの増殖と活性化を引き起こすかを理解するために、研究チームはRNAシーケンス解析を行いました。その結果、GLUT1ノックアウト内皮細胞において、炎症反応と白血球活性化に関連する経路が顕著に富集していることがわかりました。さらに、研究はGLUT1ノックアウトがOsteopontin（OPN）と呼ばれる分泌物の増加を促すことを発見しました。実験により、著者はGLUT1ノックアウトによって引き起こされる内皮細胞代謝リプログラミングがOPN分泌を促進し、さらに常駐マクロファージの増加を引き起こすことを確認しました。
常駐マクロファージを抑制してインスリン感受性を改善する: 抗体を注射して常駐マクロファージの増殖を抑制することにより、研究チームはGLUT1ノックアウトマウスのインスリン感受性が顕著に改善されることを観察しました。これは、これらのマクロファージの蓄積とインスリン抵抗性の間に直接的な関係があることを証明しました。
OPNとインスリン感受性の関係: OPNの具体的な作用メカニズムを探るために、研究チームは二重遺伝子ノックアウトモデル（GLUT1/Spp1^DEC）、すなわちGLUT1とOPNを同時にノックアウトするモデルを構築しました。その結果、OPNの欠失は常駐マクロファージの増殖を完全に阻止し、筋肉のインスリン感受性を回復させました。このことは、GLUT1の代謝リプログラミングが誘導するマクロファージ増殖とインスリン抵抗性におけるOPNが重要な因子であることを示しています。
四、研究結果
本研究の主な発見は次のとおりです:
GLUT1の代謝リプログラミング: GLUT1ノックアウト後、内皮細胞のグルコース代謝がリプログラミングされ、代謝経路が下流の糖分解からOPN分泌を支える枝路、例えばペントースリン酸経路やセリン合成経路へとシフトしました。研究はGLUT1のノックアウトがOPN分泌を引き起こし、このプロセスがセリン代謝に依存していることを示しています。
OPNと常駐マクロファージの調節作用: 内皮細胞が分泌するOPNはItga9受容体に結合し、常駐マクロファージの増殖と表現型変換を促進してインスリン感受性に影響を与えます。
常駐マクロファージのインスリン抵抗性への影響: 筋肉に常駐するマクロファージはGLUT1ノックアウト条件下で蓄積と活性化が増加し、これらの細胞は炎症因子を放出して筋肉のインスリン感受性をさらに低下させます。
五、研究結論と意義
この研究は、筋肉組織の内皮細胞がどのように代謝状態を通じて常駐マクロファージの表現型と機能を調節し、インスリン感受性に影響を与えるかを明らかにしました。研究は新しい代謝調節メカニズムを明らかにし、つまりGLUT1が代謝リプログラミングを通じてOPNの分泌を調節し、常駐マクロファージの蓄積と活性化を制御するというものです。このメカニズムの発見は重要であり、代謝性疾患の理解を広げるだけでなく、インスリン抵抗性の介入のための新しいターゲットを提供しました。
六、研究のハイライトと革新点
内皮細胞の代謝調節作用: 従来、内皮細胞は受動的な血管構成成分と見なされていましたが、本研究はグルコース恒常性と代謝調節における積極的な役割を示しました。
新しい代謝-免疫相互作用の発見: 研究は、内皮細胞がOPNを通じて常駐マクロファージを調節し、それによってインスリン感受性に影響を与えるメカニズムを明らかにし、代謝性疾患研究に新しい視点を提供しました。
潜在的治療ターゲットの提供: 内皮細胞GLUT1とOPNの関係、その常駐マクロファージへの影響は、代謝性疾患、特にインスリン抵抗性の治療のための潜在的なターゲットを提供しました。
七、研究の限界と将来の展望
著者は本研究で体外の骨髄由来マクロファージを一部の実験で使用したと指摘しており、この細胞モデルは特定の組織に常駐するマクロファージ特性を完全に模倣できない可能性があります。さらに、本研究が筋肉組織の内皮細胞とマクロファージの相互作用に焦点を絞っている一方で、他の組織での類似のメカニズムはまだ検証されていません。
今後の研究は、この内皮細胞と常駐マクロファージ間の相互作用が他の組織にも同様に存在するかどうか、他の病理プロセスと関連しているかどうかを探ることができます。例えば、腫瘍微小環境における免疫調節などです。また、研究は他の内皮細胞分泌因子が組織恒常性と代謝調節に類似の影響を与えるかどうかを探索することができます。
総括
本稿は代謝調節の視点から、筋肉内皮細胞GLUT1の役割を探求し、常駐マクロファージを調節してインスリン感受性に影響を与えるメカニズムを明らかにしました。この研究は内皮細胞が代謝疾患において果たす役割をさらに理解するだけでなく、将来の代謝性疾患の介入に潜在的な治療ターゲットを提供しました。