B7H6リガンドがT細胞反応に与える影響

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免疫グロブリン超ファミリーリガンド B7H6 が T 細胞反応を NK 細胞の監視下に置く

背景紹介

免疫学の分野では、T 細胞免疫の調節メカニズムを理解することが、自己免疫疾患、慢性感染症、およびがんなどの T 細胞機能不全に関連する病気に対する効果的な治療法を開発するために重要である。T 細胞はウイルス感染、腫瘍、および自己免疫において特異的な免疫反応を媒介し、抗原認識後に厳密に調節された増幅と持続性を経る。抑制性免疫細胞（例：T 調節細胞や一部の骨髄系細胞）は、チェックポイント分子や抑制性細胞因子を上方調節することで、体内の恒常性や自己耐性を維持するために T 細胞反応を弱める。しかし、T 細胞の活性化が失調すると、T 細胞が駆動する自己免疫や腫瘍に対する効果のない免疫反応を引き起こすことがある。

研究の出所

この研究論文は、Michael Kilian、Mirco J. Friedrich、Kevin Hai-Ning Lu など複数の研究者によって共同執筆されており、彼らはそれぞれドイツ癌研究センター（DKFZ）、ハーバード大学 Broad Institute およびハイデルベルク大学医学院などの機関に所属している。この研究は 2024 年 5 月 3 日に『Science Immunology』誌に掲載された。

研究のプロセス

研究設計とプロセス

本研究は、ナチュラルキラー（NK）細胞によって識別される T 細胞上のメディアをスクリーニングし、免疫グロブリン超ファミリーリガンド B7H6 の T 細胞上での機能を解明することを目的としている。

  1. T 細胞活性化：

    • 健康なドナーの静止および刺激された T 細胞における 27 種の NK 細胞リガンドの発現をフローサイトメトリーで評価。
    • 抗 CD3/CD28 ビーズで 72 時間刺激した後、活性化された T 細胞表面で B7H6 の顕著な上方調節が検出された。

  2. リガンドスクリーニング：

    • スクリーニングの結果、B7H6 がすべてのスクリーニングされた NK 細胞リガンド中で最も高い上方調節と絶対表面発現レベルを示した。

  3. 機能の検証：

    • B7H6 が活性化された T 細胞の表面に発現していることを免疫蛍光で検証。
    • ヒト化マウスモデルで、B7H6 の遺伝的削除が T 細胞の増殖と持続性を強化することを観察。

結果とデータ分析

  1. B7H6 の発現：

    • シングルセル RNA シーケンシングデータ分析によると、B7H6 表面タンパク質の発現は主にエフェクター CD8+ リンパ球に限られ、多くの疾患（例：慢性 B 型肝炎感染、膀胱癌、および B 細胞リンパ腫）において B7H6+ T 細胞の割合が有意であった。

  2. NK 細胞による活性化 T 細胞の認識と殺傷：

    • 共培養実験により、NK 細胞が NKp30-B7H6 軸を介して活性化 T 細胞を認識し殺傷することを観察。
    • CRISPR-Cas9 による B7H6 遺伝子削除実験は、B7H6 遺伝子をノックアウトした T 細胞が NK 細胞による殺傷に対する耐性を示した。

  3. 腫瘍微小環境における B7H6 の役割：

    • 食道癌患者において、B7H6+ 腫瘍浸潤性 T 細胞の頻度は臨床応答と正の相関があり、特に CD8+ T 細胞が顕著であった。
    • 高い NK/T 細胞比率は治療進展のない生存期間の短縮と関連していた。

研究結論

この研究は、B7H6 が NK 細胞依存の免疫チェックポイントとして機能し、NK 細胞媒介の細胞裂解を誘導することで人間の T 細胞機能を調節することを示している。この発見は、NK 細胞が T 細胞の増幅と持続性に及ぼす負の調節作用を明らかにし、B7H6-NKP30 軸が CAR-T 細胞療法の持続性を向上させるための潜在的な治療標的となることを提案している。

研究の意義

この研究の科学的価値は以下の通りである：

  1. 新しい免疫調節メカニズムの解明：

    • B7H6 が NK 細胞依存の免疫チェックポイントとして機能し、NK 細胞媒介の裂解を通じて T 細胞機能を調節することを発見。

  2. 潜在的な治療標的の提供：

    • B7H6-NKP30 軸を治療可能な免疫チェックポイントとして提案し、CAR-T 細胞療法の持続性と効果を向上させるために利用可能。

研究のハイライト

  1. B7H6 の高発現と機能：

    • 活性化された T 細胞上での B7H6 の高発現は、NK 細胞による認識と裂解に直接関連。
    • CRISPR-Cas9 技術を用いた B7H6 遺伝子の削除に成功し、T 細胞が NK 細胞による殺傷に対して耐性を持つことを確認。

  2. 臨床的関連性：

    • 食道癌患者において、B7H6+ 腫瘍浸潤性 T 細胞の頻度は臨床応答と正の相関があり、特に CD8+ T 細胞が顕著。
    • 高い NK/T 細胞比率は治療進展のない生存期間の短縮と関連していた。

結論と将来展望

B7H6 が T 細胞と NK 細胞の相互作用において果たす役割を詳細に研究することにより、本論文は新しい免疫調節メカニズムを明らかにした。この発見は、T 細胞機能の調節を理解するための新たな視点を提供するとともに、新しい免疫治療戦略の開発への重要な裏付けを提供する。将来的な研究は、他の疾患における B7H6 の役割をさらに探究し、免疫治療の効果を高めるための特異的な治療法を開発する方向に進むことが期待される。