脂肪滴蓄積はCCL20/CCR6経路を介して人間の肝細胞癌におけるマクロファージの生存とTregの募集を媒介する
脂肪滴蓄積がCCL20/CCR6軸を介してヒト肝細胞がんにおけるマクロファージの生存とTreg細胞の動員を媒介する
背景紹介
マクロファージは腫瘍微小環境（tumor microenvironment, TME）の主要な構成要素であり、腫瘍の全過程を調節しています。TMEにおいて、マクロファージは動的に変化する異質性と可塑性を示し、これが腫瘍の進行と治療抵抗性における役割に影響を与えます。既存の研究では、マクロファージの代謝リプログラミングが抗腫瘍表現型への転換を再描画できることを示しており、これは新たなマクロファージ標的介入経路となっています。しかし、腫瘍におけるマクロファージの代謝調節と機能は完全には理解されていません。
脂質は細胞膜の重要な構成要素であり、シグナル伝達、エネルギー貯蔵、代謝の重要な要因でもあります。脂質代謝の不均衡は過剰な脂肪蓄積を引き起こし、マクロファージ機能の異常を引き起こし、疾患の進行を促進する可能性があります。例えば、動脈硬化プラーク内のマクロファージ泡沫細胞は典型的な例です。腫瘍の背景において、脂肪滴（lipid droplets, LDs）、特にトリアシルグリセロールとコレステロールエステルに富む脂肪滴含有マクロファージ（LD-laden macrophages, LLMs）が豊富であり、多様なメカニズムを通じて腫瘍の進行を支持することが示されています。
論文の出典
本論文はYongchun Wang、Weibai Chen、Shuang Qiao、Hao Zou、Xing-Juan Yu、Yanyan Yang、Zhixiong Li、Junfeng Wang、Min-Shan Chen、Jing Xu、Limin Zhengらの研究者によって執筆されました。WangとChenが共同第一著者、XuとZhengが責任著者です。本論文は2024年に「Cellular & Molecular Immunology」誌に掲載されました。
研究プロセス
本研究の主な目的は、肝細胞がん（HCC）におけるLD-ladenマクロファージの表現型、寄与、および調節メカニズムを探究することです。具体的な研究プロセスは以下の通りです：
HCC患者におけるマクロファージの蓄積と疾患進行の関係
まず、研究者は新鮮に分離したHCC組織中のCD45+CD14+細胞を用いて、中性脂質染色剤BODIPY493/503でLDレベルを検出しました。研究の結果、腫瘍組織中のLLMの数が非腫瘍組織と比較して有意に高いことが分かりました。HCC患者において、LLMレベルが高いほど、疾患の進行も顕著でした。
TMEにおけるマクロファージの脂質代謝リプログラミング
LLMの形成メカニズムを探るため、研究チームは in vitro モデルを確立し、腫瘍細胞由来の培養上清（TSN）でヒト末梢血単核細胞を処理しました。結果、TSN処理により単核細胞中のLD形成が顕著に増加し、同時にPLIN2の発現も上昇しました。
腫瘍の脂質代謝リプログラミングのLLM形成への寄与
研究チームはさらに、脂肪酸の供給源を探索し、細胞膜脂質の再構成や腫瘍細胞からの脂質取り込みを含めました。ホスホリパーゼA2（PLA2）の阻害や蛍光標識脂肪酸を用いた脂質取り込みのモニタリングにより、腫瘍脂質の再構成と取り込みがLLMの形成に顕著に寄与していることが分かりました。
脂肪滴によるマクロファージの生存延長とCCL20分泌の促進
調査の結果、蓄積した脂肪滴がマクロファージ内で生存時間を延長し、CCL20の分泌を誘発することが分かりました。CCL20の分泌はさらにCCR6+ Treg細胞を腫瘍組織に引き寄せました。
LD代謝のプログラミングによる腫瘍進行の抑制
研究チームはDGAT1とDGAT2（これらの酵素はトリアシルグリセロールの合成を触媒する）を阻害することで、肝がんマウスモデルにおいてTreg細胞の動員が著しく減少し、腫瘍の成長が遅延することを発見しました。
主な結果
本研究の主な成果は以下の通りです：
LD-ladenマクロファージ（LLMs）の蓄積とHCC患者の疾患進行の正の相関：蛍光顕微鏡とフローサイトメトリーを用いて、研究者はHCC組織中のLLMsの数が非腫瘍組織と比較して有意に高く、そのレベルが腫瘍サイズ、TNMステージ、および患者の無再発生存期間と負の相関があることを発見しました。
LD形成メカニズムとマクロファージ機能への影響：LDsの形成は主に腫瘍誘導性の脂質再構成とTNFα媒介の腫瘍脂肪酸取り込みを通じて行われることが分かりました。マクロファージ内のLDsの蓄積は生存を延長させるだけでなく、CCL20の分泌を引き起こし、CCR6+ Treg細胞を腫瘍組織に引き寄せました。
DGAT阻害によるLD蓄積の減少と腫瘍発達の遅延：DGAT1とDGAT2を阻害することで、研究者はマウス腫瘍モデルでLLMの形成を減少させ、腫瘍組織におけるTreg細胞の浸潤を低下させ、腫瘍の成長を有意に遅延させることに成功しました。
結論と意義
本論文はHCCにおけるLLMの抑制性表現型とその疾患進行との関係を明らかにし、脂肪滴蓄積を標的としたマクロファージがHCC治療の新戦略となる可能性を示しました。この研究はHCC治療に新たな方向性を提供するだけでなく、脂質代謝リプログラミングが腫瘍免疫介入において潜在的な応用価値を持つことを示唆しています。
研究のハイライト
- 脂質代謝リプログラミング：肝細胞がんのマクロファージにおける脂質代謝リプログラミングの重要な役割を初めて詳細に探究し、腫瘍進行を調節するメカニズムを明らかにしました。
- 治療の可能性：DGAT1とDGAT2を標的としてLLMの形成を阻害することで、HCCの潜在的な治療戦略を提供しました。
- 免疫抑制現象：腫瘍微小環境におけるLLMの免疫抑制現象に対する理解を拡張し、将来の免疫療法戦略の策定に参考を提供しました。
その他の情報
本論文はLLMの表現型とHCCにおける役割を明らかにしただけでなく、詳細な分子メカニズムの考察も提供しています。今後の研究では、特定の代謝経路が腫瘍微小環境と腫瘍進行に与える広範な影響をさらに探索することができるでしょう。