遺伝性白質栄養不良の神経分子医学研究—新型arsa遺伝子変異の発見に関する研究報告 研究背景 遺伝性白質栄養不良(Leukodystrophies)は、主に中枢神経系の白質に影響を与える遺伝性疾患の一群です。その範囲は広く、主な原因は様々な遺伝子変異によって引き起こされる酵素欠損です。最も一般的な白質栄養不良の1つはメタクロマティック白質ジストロフィー(Metachromatic Leukodystrophy、MLD)で、これはARSA遺伝子の病原性変異(pathogenic mutations)によって引き起こされるまれなライソゾーム蓄積症です。MLDの臨床症状は重度で、運動障害、精神的問題、時にはてんかんを含みます。発症年齢によって、MLDはさらに3つの臨床型に分類されます：乳児期晩発型...

科学論文「circptp4a2はmir-20b-5p/ythdf1/timp2軸を介して脳虚血性脳卒中におけるミクログリアの分極を促進する」の学術報告 背景紹介 脳虚血性脳卒中（ischemic stroke, IS）は、脳血流の閉塞による脳組織壊死であり、世界中で障害と死亡の第二の原因となっています。現在の臨床治療戦略は主に静脈内血栓溶解療法と機械的血栓回収術を含みますが、これらの方法の効果は限られています。したがって、新しい効果的な治療戦略の開発が重要です。ミクログリアは脳内の常在マクロファージとして、急性および慢性の神経炎症反応で重要な役割を果たします。脳虚血性脳卒中の病理段階では、ミクログリアは迅速に活性化し、M1またはM2表現型に分化します。これらの2つの表現型は組織損傷と修復にお...

虚血条件下における炎症性小体の活性化がアストロサイトのアポトーシスとパイロトーシスを調節する はじめに 虚血性脳卒中は脳損傷の主要なメカニズムの1つであり、局所的な脳領域が血流の中断により酸素と栄養が不足することが特徴です。近年の研究により、炎症反応が虚血性脳卒中において重要な役割を果たしていることが明らかになっています。炎症性小体（インフラマソーム）は細胞内の多タンパク質複合体で、主に炎症性カスパーゼ（caspase）を活性化し、IL-1βやIL-18などの炎症性サイトカインの成熟と分泌を促進することで炎症反応を駆動します。現在、多くの研究により、炎症性小体が虚血性脳卒中によって引き起こされるニューロンの死やミクログリアの活性化と細胞死に関与していることが確認されていますが、アストロサイト...

AIFM1遺伝子のミスセンス変異による、ミトコンドリア機能障害とリボフラビン欠乏不耐性 研究背景 ミトコンドリアは二重膜構造を持つ細胞小器官で、有核真核細胞に存在し、主に酸化的リン酸化によってアデノシン三リン酸(ATP)を産生し、細胞にエネルギーを供給しています。ミトコンドリアは独自のゲノムを持ち、ミトコンドリア呼吸鎖複合体に関与する13種類のタンパク質をコードしていますが、その他のミトコンドリアタンパク質は核ゲノムによってコードされ、ミトコンドリアに輸送されます。その中で、アポトーシス誘導因子(Apoptosis-Inducing Factor, AIFM1)はX連鎖AIFM1遺伝子によってコードされるミトコンドリアフラビンタンパク質で、カスパーゼ非依存性細胞死に関与し、呼吸鎖複合体の生合...

将来の高度シーケンス診断における品質保証の適用 背景紹介 過去10年間、次世代シーケンシング（Next-Generation Sequencing、NGS）は希少神経疾患（Rare Neurological Diseases、RND）の診断分野で革命的な進歩を遂げました。しかし、技術、解釈、報告の基準が不足しているため、グローバルで一貫性のある高品質な診断を確保することが課題となっています。この問題に対処するため、欧州希少神経疾患リファレンスネットワーク（European Reference Network for Rare Neurological Diseases、ERN-RND）は欧州分子遺伝学品質ネットワーク（European Molecular Genetics Quality N...

オランダ薬理遺伝学ワーキンググループの抗てんかん薬CYP2C9、HLA-AおよびHLA-B遺伝子-薬物相互作用ガイドライン 背景紹介 薬理遺伝学（Pharmacogenetics, PGx）は遺伝子変異が個人の薬物反応にどのように影響するかを研究し、これらの知識を利用して薬物選択と用量を指導し、薬物療法を最適化し、薬物有害反応を予防し、より安全でより費用対効果の高い薬物療法効果を達成することを目的としています。薬理遺伝学は世界中の医療分野で広く認識されていますが、日常の臨床実践での応用にはまだ課題があります。 臨床医師が薬理遺伝学を実施するのを支援するために、オランダ王立薬剤師協会（KNMP）は2005年にオランダ薬理遺伝学ワーキンググループ（DPWG）を設立しました。DPWGの目標は、系統...

ヌーナン症候群患者におけるRAF1:c.770C>T p.(Ser257Leu)変異の表現型相関性研究報告 学術的背景 ヌーナン症候群（Noonan syndrome、略称NS）は最も一般的なRASopathy疾患の一つで、これらの疾患は主にRASタンパク質とMAPK（有糸分裂原活性化プロテインキナーゼ）シグナル伝達経路の上方制御によって引き起こされます。これらの疾患の特徴には、顔面奇形、先天性心疾患（congenital heart defects、CHD）と肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy、HCM）、成長障害、骨格および外胚葉異常、リンパ系発育不全、停留精巣、および神経発達遅延/知的障害（intellectual disability、ID）が含まれま...

SLC5A6関連神経障害の診断と治療：ゲノムシーケンシングからの洞察 学術的背景 人間の疾患の研究と治療において、ゲノミクスは常に重要な位置を占めてきました。SLC5A6遺伝子によってコードされるナトリウム依存性マルチビタミン輸送体（SMVT）は、ビオチン、パントテン酸、α-リポ酸の摂取を担当し、人体の多様な代謝機能を維持する上で重要です。これまでの研究により、SLC5A6の病原性両アレル変異が、全身性代謝障害から小児期発症の末梢運動神経障害まで、一連の症状を引き起こす可能性があることが示されています。この研究は、ゲノムシーケンシング（GS）技術を用いて、SLC5A6変異に関連する障害を診断・治療し、早期診断におけるGSの経済的利益を探ることを目的としています。 研究ソース この研究はLis...

新科学研究がGABRA4遺伝子と神経系表現型の関連を明らかに 研究背景 近年、単一遺伝子変異に関連するてんかんと発達障害症候群の研究で顕著な進展がありました。GABAA受容体（γ-アミノ酪酸A受容体、gamma-aminobutyric acid sub-type A receptors、GABAARs）は、抑制性神経伝達を担う異質性のリガンド作動性陰イオンチャネルです。GABAARsは19種類の遺伝子にコードされた異なるサブユニットの組み合わせで構成され、機能的に多様な受容体サブタイプを形成します。これらの受容体のα4サブユニットは神経細胞とグリア細胞で発現し、歯状回と視床で最も豊富に発現しており、主にシナプス外に存在し、トーンに基づく抑制作用を行います。しかし、GABRA4（GABAAR...

HTT遺伝子の中間対立遺伝子における体細胞CAGリピートの不安定性と臨床表現型の潜在的関連 研究背景 ハンチントン病（HD）は、HTT遺伝子のCAG三塩基繰り返し拡張（≥36 CAGリピート）によって引き起こされる神経変性疾患です。中間対立遺伝子（IAs）は27-35個のCAGリピートを持ち、一般的にHDの直接的な原因とは考えられていませんが、その潜在的な神経認知症状との関連性については議論が続いています。HTTの体細胞CAG拡張がHDの発症時期に影響を与えることが示されているため、著者らは中間対立遺伝子に体細胞不安定性が存在するかどうか、そして体細胞CAG拡張が一部のIA保因者におけるHD様表現型の発現に関与している可能性があるかどうかを推測しました。 論文の出典 この論文は、Ainara...