ヒトの生物学と疾患を解明する単細胞オミクス技術 背景紹介 細胞は生命の基本単位であり、1つの受精卵から約37兆個の細胞からなる複雑な人体が発生し、これらの細胞は様々な組織、器官、システムを形成します。従来の細胞分類法は主に細胞の形態、位置、または少数のタンパク質の発現レベルに基づいていましたが、この方法は他の分子レベルでの細胞間の違いを無視していました。細胞の高度な異質性がヒトの生物学的機能の多様性を決定しています。細胞自体の状態、大きさ、起源だけでなく、細胞周囲の特殊な環境や隣接または遠隔の細胞との相互作用も細胞の特性に影響を与えます。従来の大規模サンプルのシーケンシング技術（RNAシーケンシングなど）は、実験サンプル内のすべての細胞の遺伝子発現の平均を測定するため、細胞の多様性を隠してし...
タンパク質構造予測：課題、進歩、および研究パラダイムの変化 タンパク質構造予測は、生化学、医学、物理学、数学、コンピューターサイエンスなど多分野の研究者を引きつける重要な学際的研究課題です。研究者たちは同じ構造予測問題を解決するために様々な研究パラダイムを採用しています：生化学者と物理学者はタンパク質フォールディングの原理を解明しようとしています；数学者、特に統計学者は通常、与えられた目的配列のタンパク質構造の確率分布を仮定することから始め、最も可能性の高い構造を見つけます；一方、コンピューターサイエンティストはタンパク質構造予測を最適化問題として捉え、最低エネルギーを持つ構造コンフォメーションを見つけるか、予測構造と天然構造の間の差異を最小化しようとします。最近では、深層学習もタンパク質構...
相同起源の組み換え修復欠損（HRD）のがん患者評価と治療計画における応用 背景紹介 相同組み換え（Homologous Recombination, HR）はDNA二本鎖切断（Double-Strand Breaks, DSBs）を修復する重要なメカニズムです。しかし、HR修復経路の重要な遺伝子が変異したり、エピジェネティックに不活性化されたりすると、細胞がDSBsを効果的に修復できなくなり、相同組み換え修復欠損（Homologous Recombination Repair Deficiency, HRD）を引き起こします。HRDは多くの悪性腫瘍（卵巣がん、乳がん、膵管がん、前立腺がんなど）で見つかっており、臨床的に重要な意味を持っています。HRDはゲノム分析によって識別できます。なぜなら...
細胞運命決定メカニズムのオミクス的観点 背景紹介 哺乳類の初期胚発生過程において、全能性を持つ受精卵(zygote)は数回の細胞分裂と2回の細胞運命決定(cell fate determination)を経て、最終的に成熟した胚盤胞(blastocyst)を形成します。この過程で、胚の圧縮に伴い、頂底細胞極性(apicobasal cell polarity)の確立が胚の対称性を破壊し、その後の細胞運命選択を導きます。内部細胞塊(inner cell mass, ICM)と栄養外胚葉(trophectoderm, TE)の系譜分離は細胞分化の最初の指標ですが、一部の分子はより早い段階(2細胞期や4細胞期など)で細胞間変異(inter-cellular variations)を通じて初期細胞運...
加齢によるtRNAGlu由来フラグメントはミトコンドリア翻訳依存性のクリステ組織を標的とし、グルタミン酸生合成を破壊する 学術的背景紹介 ミトコンドリアのクリステは内膜が内側に突出した構造で、加齢過程で顕著な形態変化を起こします。しかし、これらの変化を引き起こす分子メカニズムやその脳の加齢への寄与は不明確です。クリステの超微細構造の維持は、クリステに存在する呼吸酵素の正常機能に不可欠であり、クリステ構造が破壊されると内膜上の酵素活性が著しく低下します。グルタミナーゼ（GLS）はクリステに位置する重要な酵素で、グルタミン酸の生成を触媒し、ニューロン内環境のグルタミン酸レベルを維持します。最も豊富な神経活性アミノ酸および主要な興奮性神経伝達物質としてのグルタミン酸のレベルは、脳の加齢過程で徐々に...
背景紹介 代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MAFLD）は、世界的に高い発症率を示す慢性肝疾患であり、その有病率は約25%です。特に肥満と2型糖尿病患者の集団では、MAFLDの発症率はさらに高くなります。MAFLDは複雑な全身性疾患であり、その経過は代謝機能関連単純性脂肪肝（MAFL）から代謝機能関連脂肪性肝炎（MASH）へと進行し、さらに肝線維化や肝細胞癌などの重篤な病態へと発展する可能性があります。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）アゴニスト、ファルネソイドX受容体（FXR）アゴニスト、インスリン感受性増強剤、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）アナログなどの一部の薬剤が臨床試験段階に入っていますが、MAFLDには現在まだ効果的な承認された治療法がありません。したがって、新しい...
背景紹介 現代社会において、代謝機能失調関連脂肪肝病（MASLD、以前はNAFLD）は一般的かつ深刻な慢性肝疾患である。しかし、現行の病理メカニズムの理解は不完全で、特に代謝機能失調関連脂肪性肝炎（MASH）や肝線維化への進行、及び実質的な病態生理過程については不明点が多い。肝線維化はMASH患者の死亡および肝の不良イベントの主要な予測因子であり、その発生は主に肝星状細胞（HSC）の活性化によるものである。HSCの活性化を抑制することはMASHの線維化を防止し減少させるために極めて重要である。 Hippoシグナル経路とTEAD1（transcriptional enhanced associate DNA-binding domain transcription factor 1）は、既存の...
T細胞におけるGLP-1Rの役割とその移植免疫および抗腫瘍免疫の調節機構 学術背景 グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）は、主に膵臓のβ細胞で発現するブドウ糖代謝の主要な調節因子として知られています。過去の研究で、GLP-1Rアゴニストが心血管イベントや糖尿病腎症などの深刻な糖尿病合併症を軽減する上で顕著な効果があることが明らかになっています。しかし、GLP-1Rが免疫系の調節においても重要な役割を果たしている可能性があるという文献が増えています。例えば、GLP-1RのmRNAは樹状細胞やTリンパ球を含む複数の免疫細胞群で発現していますが、その具体的な免疫機能はまだ完全には明らかではありません。本研究の目的は、Tリンパ球におけるGLP-1Rの役割、特に移植免疫と腫瘍免疫における作用...
背景紹介 膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）は、強い免疫抑制性腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment，TME）を持つ悪性腫瘍であり、抗PD-1や抗CTLA-4などの免疫チェックポイント阻害（Immune Checkpoint Blockade，ICB）治療に対して強い抵抗力を示します。腫瘍由来の骨髄由来抑制細胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs）は、腫瘍免疫抑制において重要な役割を果たし、PDACを含むがんのICB抵抗を引き起こします。この免疫抑制メカニズムの解明は、ICB治療効果を高める新たな戦略を提供します。ビオプテリン（Biopterin）代謝は腫瘍の免疫環境に影響を与え...
アセチルCoAカルボキシラーゼの抑制が腫瘍浸潤CD8+ T細胞の抗腫瘍免疫能力を改善する 背景と研究目的 近年、腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）の代謝変化が腫瘍浸潤T細胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs)の機能に与える影響が免疫学研究のホットトピックとなっています。T細胞は強力な抗腫瘍能力を持つにもかかわらず、TMEではその機能がしばしば弱体化し、癌の抑制能力が制限されます。この機能喪失の主な原因の一つは、TMEにおける栄養資源の不足により、腫瘍細胞と免疫細胞が特にグルコースを競合していることです。本研究は、TMEにおけるアセチルCoAカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA Carboxylase, ACC）がC...