アセチルCoAカルボキシラーゼの抑制が腫瘍浸潤CD8+ T細胞の抗腫瘍免疫能力を改善する

背景と研究目的

近年、腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）の代謝変化が腫瘍浸潤T細胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs)の機能に与える影響が免疫学研究のホットトピックとなっています。T細胞は強力な抗腫瘍能力を持つにもかかわらず、TMEではその機能がしばしば弱体化し、癌の抑制能力が制限されます。この機能喪失の主な原因の一つは、TMEにおける栄養資源の不足により、腫瘍細胞と免疫細胞が特にグルコースを競合していることです。本研究は、TMEにおけるアセチルCoAカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA Carboxylase, ACC）がCD8+ TILsにおいてどのように脂質利用を調節するかを調査し、ACCを制限することで脂肪酸酸化（Fatty Acid Oxidation, FAO）を強化し、CD8+ T細胞の抗腫瘍免疫能力を改善できるかを検討することを目的としています。

出典

この研究論文は、Elizabeth G. Hunt、Katie E. Hurst、Brian P. Riesenbergらによって執筆され、2024年5月7日に『Cell Metabolism』第36巻969から983ページに発表されました。著者は主にノースカロライナ大学チャペルヒル校のラインバーガー総合癌センターおよび細胞生物学と生理学の部門に所属しています。

研究プロセス

研究は複数のステップを通じて分析を行い、ACCがCD8+ T細胞の脂質代謝に与える影響を包括的に洞察しました。以下は研究の詳細なプロセスです。

ステップ1：TMEがCD8+ TILsの脂質代謝に与える影響

研究は最初にRNAシーケンシング（RNA-seq）を用いて、MCA-205線維肉腫マウスモデルのCD8+ TILsを検査し、これらのT細胞が異常な循環脂質関連遺伝子を顕著に集積していることを明らかにしました。その後、超高効率液体クロマトグラフィー-質量分析（UPLC-MS）脂質オミクス分析により、CD8+ TILsの脂質含有量が脾臓CD8+ T細胞より顕著に増加していることを確認しました。具体的には、中性脂質であるトリアシルグリセロール（TAG）およびダイアシルグリセロール（DAG）が腫瘍浸潤のCD8+ T細胞で豊富であり、共焦点顕微鏡によりこれらの細胞中に脂質ドロップレット（Lipid Droplets, LDs）の顕著な蓄積が観察されました。

ステップ2：CD8+ T細胞におけるACCの役割

研究はさらに、ACCがCD8+ T細胞で果たす具体的な役割を探求し、CD8+ TILsにおいてACC1の発現が顕著に上昇していることを発見しました。全ゲノム差異発現分析およびプロテオミクススクリーニングを通じて、ACC1がマウスおよびヒトのCD8+ TILsで誘導されること、および脂肪変性（Steatosis）が伴うことを確認しました。全エンハンサー複合体（CRISPR-Cas9）技術を用いたACC1遺伝子の削除により、ACCが細胞質のLD中のトリアシルグリセロールの貯蔵を直接促進することが明らかになりました。

ステップ3：ACC制限が脂質代謝とT細胞生理機能に与える影響

代謝オミクス研究を通じて、ACC活性の制限がCD8+ T細胞の代謝を再プログラミングし、これらの細胞がエネルギーを生成するためにより多くのFAOを利用するようになることを発見しました。ミトコンドリアストレステストにより、ACC活性の制限がT細胞の酸化代謝能力を顕著に向上させ、トリカルボン酸（TCA）回路中の酸化能力に富んだ中間体であるアセチルCoAおよびフマル酸などの含量を増加させたことを確認しました。また、脂質標識実験を用いて、ACC活性の制限により、遊離脂肪酸（Free Fatty Acid, FFA）がLDsとして貯蔵されるよりもミトコンドリア内に多く位置することを観察しました。

ステップ4：ACCがT細胞の抗腫瘍機能に与える影響

体内実験で、OT-1 CD8+ T細胞に対してACC活性制限処理を行い、それをB16F1-OVA移植腫瘍マウスモデルに注入したところ、これらの処理を受けたT細胞がより強力な腫瘍制御能力と耐性を示すことが明らかになりました。フローサイトメトリーおよび蛍光共焦点顕微鏡分析により、これらの細胞が体内で幹細胞特性関連の表現型マーカーであるCD62L、TCF-1、Bcl-2を示すことを確認しました。さらに、これらのT細胞は多機能性の向上および枯渇マーカーの減少を示しました。

ステップ5：ACC阻害剤がヒトCD8+ T細胞に与える影響

研究はまた、ACC阻害剤がヒトCD8+ T細胞にどのような影響をもたらすのかを探求し、ACC阻害剤の処理がヒトCD8+ T細胞中の中心記憶T細胞（Central Memory T Cells, TCM）の割合を顕著に促進し、効果記憶T細胞（Effector Memory T Cells, TEM）の割合を減少させることを発見しました。この結果は、ACC阻害剤がヒトT細胞の代謝と機能を調節し、免疫療法の効果を改善するための戦略として有望であることを示唆しています。

研究結果

a) MCA-205線維肉腫、MC-38結腸腺癌およびB16黒色腫を含む複数の腫瘍モデルで、腫瘍浸潤CD8+ T細胞において中性脂質の蓄積が一般的に存在することを発見しました。これらの蓄積された脂質は主にトリアシルグリセロールおよびダイアシルグリセロールとして現れ、細胞質の脂質ドロップレットに貯蔵されます。 b) 体外実験では、低酸素および栄養剥奪状態で、CD8+ T細胞中の脂質ドロップレットの蓄積が顕著に増加し、細胞機能の喪失が伴うことを発見しました。 c) 遺伝子編集および化学的抑制手段を用いて、ACC1がCD8+ T細胞中の脂質合成および貯蔵を調節する役割を証明し、ACC活性の制限がT細胞の脂肪酸酸化代謝を顕著に強化し、栄養ストレス下でのエネルギー合成能力を改善しました。 d) 体内実験で、ACC活性制限処理を受けたCD8+ T細胞が腫瘍の成長をより良く制御し、より強力な耐性と多機能性を示すことを発見しました。

研究結論と意義

研究は、腫瘍微小環境においてアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）がCD8+ T細胞内で脂質合成と貯蔵を促進することにより、これらの細胞の脂肪酸酸化代謝を抑制し、その抗腫瘍機能を弱体化させることを示しました。ACC活性を制限することで、CD8+ T細胞の代謝と機能を顕著に改善し、腫瘍微小環境でより長期間にわたり強力な抗腫瘍免疫応答を維持できることが示されました。この発見は、今後の免疫療法、特にCD8+ T細胞に基づく細胞療法に新しい戦略と理論的根拠を提供します。

研究のハイライト

1. 腫瘍微小環境の代謝条件がCD8+ T細胞の脂質代謝に深遠な影響を与えることを発見しました。
2. ACCがCD8+ T細胞内で脂質合成と貯蔵を通じてFAOを抑制し、T細胞の抗腫瘍能力を制限することを証明しました。
3. ACC活性の制限を通じてT細胞代謝を再プログラミングし、腫瘍微小環境での生存と機能を強化する新たな戦略を提案しました。
4. 研究成果はマウスモデルにおいて確認されただけでなく、ヒトCD8+ T細胞の調整における応用可能性も示されました。

その他の有用な情報

この研究は、UPLC-MS脂質オミクス分析、RNA-seq、CRISPR-Cas9遺伝子編集、フローサイトメトリー、共焦点顕微鏡などの複数の複雑な実験技術を通じて、ACCが腫瘍浸潤CD8+ T細胞の脂質代謝において果たす重要な役割を包括的に解析しました。同時に、この研究は、ACC阻害剤の人体免疫細胞における応用に注目し、今後のよりターゲットを絞った腫瘍免疫療法の実施に基礎を築きました。

この研究は、代謝調節戦略を用いてCD8+ T細胞の抗腫瘍免疫機能を強化するための重要な理論および実験的根拠を提供しました。将来的な研究では、これらの代謝調節戦略が臨床腫瘍免疫療法においてどのように応用され効果を発揮するかをさらに探求する予定です。