拒食症の実験的治療のためのアシル-コエンザイムA結合タンパク質

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拒食症 アシル-コエンザイムA結合タンパク質 ジアゼパム結合阻害剤 慢性拘束ストレス オートファジー依存分泌経路

はじめに

本報告は、Hui Chenらが最近『Science Translational Medicine』に発表した研究成果を紹介することを目的としています。この研究は、神経性無食欲症(Anorexia Nervosa)における外因性アシル補酵素A結合タンパク質(Acyl-Coenzyme A Binding Protein, ACBP)の応用について探索したものです。

神経性無食欲症は、発症率が高く治療が困難な摂食障害で、主に青少年や若年成人に影響を与えます。症状には食欲低下、体重減少、エネルギー消費の増加が含まれます。現在、この症状が食欲抑制ホルモンであるレプチン(Leptin)の低下や食欲刺激ホルモンであるグレリン(Ghrelin)の上昇と関連していることは知られていますが、これらの調節因子は病因とは認められていません。さらに、神経性無食欲症患者の血漿中ACBP濃度は通常低下しています。ACBPは、ジアゼパム結合阻害因子(Diazepam Binding Inhibitor, DBI)によってコードされる古代の食欲刺激因子で、非従来型のオートファジー経路を介して分泌されます。この研究は、ACBPの補充による実験的無食欲症の治療を探ることを目的としています。

研究は、Centre de Recherche des Cordeliers、Université Paris Cité、Sorbonne Universitéなど、複数の研究機関の科学者によって共同で実施されました。論文は『Science Translational Medicine』誌に掲載されています。

研究プロセスと方法

研究モデルと実験デザイン

研究では主に慢性拘束ストレス(Chronic Restraint Stress, CRS)誘発神経性無食欲症マウスモデルを使用し、このモデルを通じてACBPの実験的無食欲症緩和効果を研究しました。具体的には、マウスを1日2時間、14日間拘束し、体重減少と食欲低下を誘発しました。

化学遺伝学システムの開発

研究チームは、ストレプトアビジン結合ペプチド(Streptavidin-Binding Peptide, SBP)とオートファジー非依存的な化学遺伝学システム(RUSH)に基づいたACBP分泌制御システムを開発しました。シグナルペプチドを持つACBP遺伝子をマウスの肝細胞に導入し、ビオチンによってその分泌を誘導しました。このシステムの有効性は、ビオチン刺激下でのACBP血漿濃度の急速な上昇によって確認され、オートファジー阻害剤の添加後、このシステムがオートファジー非依存的であることが証明されました。

実験的無食欲症マウスモデルにおけるACBPの上昇

その後、研究チームは静脈内ビオチン注射を通じて、異なるストレス(CRSや化学療法薬のシスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセルなど)下のマウスモデルを比較し、ACBPの上昇が体重減少を効果的に逆転させ、食欲を改善することを発見しました。ウェスタンブロッティング、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、代謝分析を組み合わせて、研究チームはさらにACBPの肝臓および末梢組織での作用、および肝内グルコース代謝への影響を確認しました。

研究結果

低濃度ACBPの神経性無食欲症患者の予後への影響

研究では、健康なボランティアの体格指数(Body Mass Index, BMI)がACBP濃度と正の相関を示すのに対し、神経性無食欲症患者ではこの関連性が欠如し、むしろ逆の関連性を示すことが分かりました。特に過食/排出型(Hyperphagic-Purgative AN)の患者では、低ACBP血漿濃度が悪い予後を予測しました。入院後、BMIの正常化に伴いACBP濃度は上昇しましたが、体重回復に有意な影響を与えることはできませんでした。

ACBP分泌システムの有効性が実験モデルで確認

慢性拘束ストレスによるマウスモデルでは、ACBP血漿濃度が著しく低下しましたが、RUSHシステムのビオチン誘導によってACBPレベルを効果的に上昇させ、体重減少を防ぐことができました。対照群と比較して、ビオチン誘導ACBP放出群のマウスは体重が有意に増加し、食欲が改善されました。さらに、二重エネルギーX線吸収法(Dual-Energy X-ray Absorptiometry, DEXA)による測定で、ACBPの上昇が脂肪量、除脂肪体重、骨ミネラル含量も改善することが明らかになりました。

末梢ACBPの中枢食欲制御への影響

さらなる実験により、組換えACBPの注射は血液脳関門を通過せず、主に肝臓、腎臓、脂肪組織、筋肉に蓄積することが示されました。したがって、ACBPの食欲刺激効果は、末梢代謝経路および関連ホルモン(成長分化因子15(GDF15)、リポカリン2(LCN2)、ノルアドレナリンやコルチゾールなど)の調節を通じて実現される可能性が高いです。

長期ACBP上昇の行動および生理指標への影響

定常状態でACBP濃度が上昇したマウスモデルでは、食欲増加と体重増加が観察され、外因性ACBPの継続的な補充(皮下浸透ポンプによる投与など)もCRSやシスプラチン誘発の体重減少を予防できました。さらに、ACBPはうつ様行動に顕著な影響を与え、強制水泳試験での不動時間の増加や肝臓トランスクリプトームの部分的回復が見られました。

結論と意義

研究結果は、ACBPが末梢で代謝とホルモン信号経路を調節することにより、ストレスや化学療法による無食欲症状を著しく緩和できることを示しています。この化学遺伝学システムや組換えタンパク質によるACBP補充法は、無食欲症治療の新しい戦略を提供し、特に神経性無食欲症や化学療法による食欲不振の状況で有効です。

研究のハイライト

  1. 革新的な実験方法：化学遺伝学システムを開発し、ACBPの制御可能な分泌を実現しました。
  2. 広範な応用可能性：ACBPはストレスや化学療法による無食欲を緩和するだけでなく、体重と食欲に顕著な影響を与え、将来的に神経性無食欲症の治療に応用できる可能性があります。
  3. メカニズム研究の深化：多様な実験方法を通じて、ACBPの作用メカニズムをさらに解明し、末梢代謝と中枢神経系における異なる効果をまとめました。

本研究は神経性無食欲症の理解と治療に新しい視点を提供し、将来的に臨床治療での応用と検証が期待されます。