食事時間が腸内細菌群の昼夜リズム調整を介して関節リウマチの炎症リズムに及ぼす影響

背景紹介

関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis, RA）は慢性自己免疫疾患であり、全身炎症や関節構造の進行的な破壊を特徴とし、患者の生活の質に重大な影響を与えます。RA患者の炎症と症状は通常、昼夜リズムの変動を示し、例えば朝の症状が悪化し、昼間に徐々に緩和する傾向があります。このリズムは、生体時計、ホルモンの変動、免疫システムの活動との複雑な相互作用に密接に関連しています。しかし、現時点でRA炎症リズムの具体的な調整メカニズムは十分に理解されていません。

生体時計の中心は視交叉上核（SCN）であり、光照、食事、活動などの環境シグナルを調整し、身体の昼夜リズムを協調させます。この背景において、食事のリズム（食事時間や断食間隔など）はRAの炎症リズムに深く影響を与える可能性があると考えられています。また、腸内細菌群も宿主の生体時計に一致する昼夜リズムの変化を示しており、宿主の免疫応答を変えることで炎症状態を調整する可能性があります。

近年の研究では、RA患者の腸内細菌群は健康な人と明らかに異なり、特定の細菌（Prevotella copriやCollinsella属など）が炎症性免疫反応を促進することでRAの発症と進展を駆動する可能性があることが示されています。したがって、腸内細菌群のリズム性と食事パターンの潜在的な関係は、RA炎症リズムの研究において重要な方向性となっています。

論文出典と研究目的

本論文はFopei Maおよびそのチームによる研究で、主要研究者は南方医科大学南方病院など複数の機関に所属し、記事は《Cell Metabolism》誌（2024年11月）に掲載されています。著者は、時間依存の食事が腸内細菌群の昼夜リズムを誘導し、RAの炎症リズムをさらに調整する方法を探求することを目的としています。研究は特定の腸内細菌であるParabacteroides distasonisの役割に焦点を当て、そのβ-グルコシダーゼ（β-GC）を介して大豆イソフラボン成分Glycitein（Gly）を放出し、RA炎症を抑制する分子メカニズムを明らかにしています。

研究プロセスと方法

実験プロセス

1. ヒトとマウスモデルにおけるリズム性炎症の研究

   • 著者は41名のRA患者と30名の健康対照から、1日内の4つの時間点（0:00、6:00、12:00、18:00）で血液サンプルを採取し、IL-6やTNF-αなどの炎症因子の昼夜変動を分析しました。
   • RA患者の関節液サンプルを朝と夕方で比較し、好中球とマクロファージの割合を分析しました。
   • コラーゲン誘導性関節炎（CIA）マウスで同様の炎症変動を観察し、光と暗の周期および食事時間を調整することで、食事リズムが炎症リズムに及ぼす影響をさらに分析しました。

2. 腸内細菌群と食事リズムの関係

   • CIAマウスにおいて、抗生物質処理で腸内細菌群を除去し、食事リズムが炎症の変動に及ぼす影響を観察しました。
   • 新しい菌群移植（FMT）実験を行い、RA患者の朝と夜の菌群を無菌マウスに移植し、菌群のリズム性作用を確認しました。

3. 腸内細菌群の昼夜変化とその調整メカニズム

   • 16S rRNAシーケンシング技術を利用して、マウスとRA患者の腸内細菌群の昼夜変化を分析しました。
   • P. distasonisの昼夜変動に注目し、そのβ-GC活性とGlyの放出能力を研究しました。

4. 分子メカニズムと機能確認

   • メタボローム分析を通じて、Glyの昼夜変動およびその抗炎症作用を特定しました。
   • in vitroおよびin vivo実験で、β-GC活性を抑制することで、P. distasonisによるRA炎症調整の重要な役割を確認しました。
   • GlyがSIRT5-NF-κB軸を介して抗炎症メカニズムを持つことを探りました。

実験の革新

1. 昼夜リズム分析

   • 著者は連続採取と高頻度時間点分析を用いて、炎症因子、菌群及びその代謝産物のリズム性変化を正確に明らかにしました。

2. 新型菌株の作用

   • P. distasonisがプロバイオティクスとして炎症を調整する潜力を明らかにし、遺伝子改造菌株を開発してβ-GCを発現させ、その治療効果を強化しました。

研究結果

1. 食事リズムがRA炎症に与える調整

   • RA患者とCIAマウスの炎症リズムは食事時間と密接に関連しており、光と暗の周期の影響は小さいことが判明しました。
   • 食事時間を反転させることで、マウスの炎症リズムを逆転させることができることが分かり、食事リズムが重要な調整因子であることを示しています。

2. 腸内細菌群の媒介作用

   • 腸内細菌群を消除した後、食事リズムが炎症変動に与える影響は完全になくなりました。
   • FMT実験は、RA患者の朝の菌群が夜の菌群よりも促炎症性であることを示しました。

3. P. distasonisの核心的役割

   • P. distasonisが食事による炎症調整における重要な役割を果たし、そのβ-GC活性を通じてGlyを放出します。Gly濃度の昼夜変動は炎症因子のレベルと負の相関を示しました。

4. Glyの分子メカニズム

   • GlyはSIRT5を介してNF-κBシグナル経路を抑制し、炎症を軽減します。

結論と意義

本研究は初めて時間依存の食事が腸内細菌群の昼夜リズムを通じてRA炎症リズムを調整するメカニズムを明らかにしました。研究は、特定の菌群（P. distasonis）が昼夜変動し、その代謝活性を通じてGlyを放出し、SIRT5-NF-κB軸を介して炎症を緩和することを示しています。この発見はRAの治療に新たな思考を提供し、将来は食事時間の最適化、プロバイオティクスの介入、または薬物設計を通じて、菌群-炎症軸に対する精密な治療が開発される可能性があります。

研究のハイライト

• 革新性：初めて食事リズム、菌群の昼夜変動、RA炎症リズムを関連付けました。
• 臨床価値：菌群と食事時間に基づく個別化治療戦略を提唱し、重大な応用の可能性があります。
• メカニズムの深さ：P. distasonisがβ-GCを介してGlyを放出する分子メカニズムを詳細に解析しました。

研究の限界

• 臨床サンプルの数が限られており、より大規模な研究での検証が必要です。
• 他の食事成分が腸内細菌群やRA炎症に潜在的に与える影響を深く探求していません。

今後の展望

本研究は慢性炎症疾患における食事リズムの応用に新たな方向性を開拓しました。今後の研究では、菌群リズムに基づく精密治療策の開発をさらに探究し、プロバイオティクスの時間化応用や機能性食品の開発などを通じて、RA患者に対するより効果的な介入を実現することを目指します。