膵臓がんにおける発がん性KRAS抑制の耐性機構 背景紹介 膵臓管腺癌（PDAC）は非常に致命的な疾病です。大多数の患者は診断時に既に進行期にあり、通常は診断から12ヶ月以内に死亡します。主な原因は治療の選択肢が限られており、標準的な化学療法に対する反応が悪いからです。KRASはこのがんにおける主要な発がん遺伝子であり、90%以上の腫瘍で変化が見られます。その中でもKRASのG12D、G12V、およびG12R変異が最も一般的です。KRAS遺伝子変異は通常、タンパク質を活性なGTP結合状態で安定させ、細胞増殖活性化タンパク（MAPK）やホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）などの下流シグナル伝達経路を通じて腫瘍シグナル伝達を駆動させます。過去の研究では、KRAS遺伝子の発現を遺伝的に...
線維化進展におけるTGF-β1の研究：結合タンパク質に対する抗体の探索 研究背景 線維化は多くの疾患（例：慢性腎臓病、非アルコール性脂肪肝炎、特発性肺線維症）の予後不良の主因です。医学的な需要は大きいにもかかわらず、直接線維化進展を標的とすることは常に課題となってきました。その中で、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）経路は線維化を推進する中心的な分子メカニズムの一つであり、肺、肝臓、および腎臓の線維化における潜在的な有効性は、多くの前臨床研究で確証されています。しかし、安全にTGF-β経路を標的にすることは困難です。現在、3つの同族のTGF-β成長因子（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）またはそれらの共通受容体を標的とする抗体やキナーゼ阻害剤は、げっ歯類や霊長類のモデルで...
LOXL1-AS1によるJAK2/STAT3シグナル経路の調節を介した胆管癌の進行促進 学術的背景 胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）は胆管上皮に由来する悪性腫瘍であり、著しい医学的課題を有しています。発症率は地理的に明らかに異なり、特にアジアと南米で高いです。CCAの発生は、胆嚢炎、胆石症、肝硬変、および肝炎ウイルス感染など複数の要因と関連しています。初期症状が隠れやすいため、多くの患者は診断時に既に末期に達しており、手術切除の効果が低く、予後が非常に悪いです。現在、CCAの発生メカニズムに関する詳細な研究が急務となっており、効果的な標的治療法の開発を通じて患者の生存率および生活の質を向上させることが求められています。長鎖非コードRNA（lncRNA）は200以上のヌ...
肝細胞癌術後併用CTイメージングの革新的層別化方式は、術後補助的な肝動脈化学塞栓療法のための回顧的コホート研究を導く 背景紹介 肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma、HCC)は世界で6番目に一般的ながんであり、がん関連死亡の第4位の原因でもあります。HCCに対して、肝切除術は主な治療法であり、特に早期段階では重要ですが、術後5年以内の再発率は50~75%と高い水準にあります。これまでの研究で、術後補助的な肝動脈化学塞栓療法(Postoperative Adjuvant Transarterial Chemoembolization、PA-TACE)が、一部のHCC患者の長期生存期間を延長し、腫瘍の再発率を低下させることが示されています。しかし、PA-TACEの治療効果に...
転化療法後の切除不可能な肝細胞癌における観察待機戦略と外科切除の比較 背景 肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma、HCC)は世界で6番目に一般的がんであり、がん関連死亡率では3位となっています。早期HCCの治療において、一部の肝切除術は70-80%の5年生存率を提供できます。しかし、腫瘍の進行度が遅れている、肝機能が悪い、残存肝体積が不足しているなどの理由で、多くのHCC患者が外科的切除の機会を失っており、肝切除率は40%以下です。転移治療により、切除不可能または限界切除可能なHCC腫瘍を切除可能に変え、患者の生存率を改善することができます。 近年、抗血管新生薬と免疫チェックポイント阻害剤(ICIs)を使って切除不可能なHCCの治療に著しい進展がみられ、客観的奏効率(O...
科学者がIDH変異型胆管癌におけるSrc阻害剤の抗腫瘍メカニズムを解明 背景紹介 近年、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）の発症率は世界的に上昇しています。ICCは非常に侵襲性の高い腫瘍で、初期には明確な症状がなく、進行期には手術切除が困難な場合が多いです。現在、切除不可能なICCに対する治療法はジェムシタビンとシスプラチンの化学療法が一般的で、最近アメリカ食品医薬品局（FDA）はデュルバルマブ（Durvalumab）のジェムシタビンとシスプラチンの併用療法を承認しました。治療方法の進化にもかかわらず、ICCの5年生存率は依然低く、わずか9%です。 遺伝子スクリーニング研究では、多くのICC症例に治療の標的となる遺伝子変異が存在することが発...
肝臓危険信号が引き起こすTREM2+マクロファージによるMS4A7依存性炎症小体活性化が脂肪性肝炎を駆動する 背景と研究動機 近年、代謝機能障害関連脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）の発病率が増加するに伴い、その病理メカニズムに対する関心が高まっている。MASHは元々非アルコール性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis, NASH）と呼ばれていた高級段階の代謝脂肪性肝病であり、肝臓の持続的な損傷、炎症、繊維化が主な特徴である。MASHの原因は主に肝細胞の損傷によって引き起こされる免疫反応に集中している。近年の研究ではTREM2+ NASH関連マクロファージ（NASH-asso...
腫瘍細胞内在のエピジェネティクスの不調が癌関連線維芽細胞の多様性を形成し、膵臓癌を代謝的にサポートする 著者の寧寧牛、徐慶申、鄭王、…、庫栄姜、于峰施、敬学徐は「腫瘍細胞内在のエピジェネティクスの不調が癌関連線維芽細胞の多様性を形成し、膵臓癌を代謝的にサポートする」という題名の論文を2024年5月13日に《Cancer Cell》に発表しました。本論文は腫瘍細胞内部のSETD2欠失がエピジェネティクスの再プログラムおよびBMPシグナル経路の活性化を通じて、癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）が脂質を豊富に含む亜群に分化し、それにより腫瘍細胞に代謝燃料を提供し、腫瘍の進展を促進する詳細を述べています。 学術的背景 膵臓癌、特に膵管腺癌（Pa...
局所性細胞外マトリックス崩壊と神経浸潤が膵臓癌の腫瘍生物学的基盤に与える影響 背景紹介 膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）は、最も侵襲的な癌の一種であり、高度な線維化基質と関連することが多く、基質は腫瘍質量の約90％を占めることもある。形態学的異質性は通常の病理報告では取り上げられないが、予後には重要な意味を持ち、潜在的な腫瘍生物学を示唆する。PDAC腫瘍内の異質性は単一細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）により遺伝子発現プログラムの多様性が明らかにされており、高い発現異質性は全生存期間の短縮と関連する。これは、腫瘍細胞の異質性が治療に迅速に適応したり、侵襲的で治療抵抗性の腫瘍細胞を選択する可能性があることを示唆している。 しかし、...
肝癌における体内異質性薬物ゲノム解析：大規模オルガノイド生物バンクに基づく研究報告 学術背景 原発性肝癌 (Primary Liver Cancer, PLC) は世界中の癌関連死亡の第三の原因であり、主に肝細胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC)、肝内胆管癌 (Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC)、および混合型の肝細胞-胆管癌 (Combined Hepatocellular-Cholangiocarcinoma, CHC) を含む。異質性の存在により、原発性肝癌の精密な治療は重大な挑戦を伴う。先行研究は、肝癌の異なる領域のゲノム異質性が薬物感受性に大きく影響し、治療失敗を引き起こすことを示している。 患者由来オルガノイド...