针对PRMT9介导的精氨酸甲基化抑制癌干细胞的维持并诱发CGAS介导的抗癌免疫反应
这项研究围绕蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT9展开,揭示了PRMT9在急性髓系白血病(AML)中的重要作用及其作为一个潜在的抗癌靶点。研究人员发现,PRMT9在AML干细胞和白血病细胞中表达水平显著升高。通过基因编辑和化学探针的方式,他们发现抑制PRMT9不仅可以抑制癌细胞的生存,还可以诱导癌细胞的DNA损伤和细胞循环阻滞,激活了细胞内的cGAS-STING信号通路,从而引发I型干扰素反应,激活树突状细胞并刺激T细胞免疫。
该研究由约翰霍普金斯大学的Ling Li博士和其合作者共同完成,相关成果发表于2024年4月出版的《自然-癌症》杂志上。
研究细节如下:
研究背景介绍 研究人员注意到,尽管目前的抗癌疗法能够杀伤大部分癌细胞,但仍难以彻底根治,因为癌细胞可能通过未知机制劫持正常的精氨酸甲基化过程来促进其存活。PRMT9是一种较少研究的精氨酸甲基转移酶,其活性与多种癌症相关。
研究方法和工作流程 研究人员首先分析了PRMT9在白血病和正常干细胞中的表达水平,发现其在AML干细胞中明显升高。然后,他们通过基因编辑的方式构建了PRMT9条件性敲除的小鼠模型,研究PRMT9在正常造血和白血病发生中的作用。
为了探索PRMT9的潜在抑制剂,研究人员进行了虚拟筛选,从960,000种化合物中鉴定出一种小分子化合物LD2,能够特异性抑制PRMT9的催化活性。
- 主要研究结果 体内体外实验表明,PRMT9缺失或LD2抑制剂处理可显著减少AML细胞的活力、诱导细胞周期阻滞和DNA损伤。机制研究发现,PRMT9抑制导致其下游底物XRN2的精氨酸甲基化水平降低,从而引发DNA损伤和细胞内cGAS激酶的活化,产生cGAMP等STING激动剂,刺激I型干扰素响应。
在小鼠白血病模型中,PRMT9敲低或LD2处理可明显延长小鼠存活期。单细胞转录组分析显示,PRMT9抑制可激活树突状细胞和细胞毒性T淋巴细胞,降低调节性T细胞比例,从而诱导强有力的抗肿瘤免疫应答。进一步研究表明,这种抗癌免疫效应依赖于PRMT9抑制所导致的cGAS-STING通路的激活。
- 研究意义 该研究揭示了PRMT9在AML发生发展中的关键作用,为AML的精准治疗提供了一个新的潜在靶点。此外,这项工作还发现了PRMT9抑制剂能够通过cGAS-STING通路激发宿主抗肿瘤免疫,并与PD-1抑制剂协同发挥作用,为AML的免疫治疗开辟了新思路。
这是一项十分创新和有价值的研究,不仅深入阐明了PRMT9在肿瘤发生和免疫逃逸中的分子机制,还开发了PRMT9小分子抑制剂,为白血病的临床治疗带来新的希望。