急性虚血性脳卒中血管内治療後の硝酸グリセリルによる神経保護：試験的ランダム化比較試験

2024-11-23 Sat
基于硝酸甘油の急性虚血性脳卒中神経保護研究：探索的ランダム化比較試験のレビュー背景と研究目的急性虚血性脳卒中（Acute Ischemic Stroke, AIS）は、世界的に主な障害および死因の一つです。現代の血管内治療（Endovascular Therapy, ET）は血管再開通率と患者の予後を著しく改善しましたが、多くの患者が卒中前の機能基準に回復していません。AIS患者における大血管閉塞（Large Vessel Occlusion, LVO）関連の死亡率は15.3％に達し、再開通後の機能的独立率は46％に留まっています。この再開通効果と臨床予後のギャップを埋めるために、効果的な補助神経保護戦略の探求が求められています。
グリセリルトリニトラート（Glyceryl Trinitrate, GTN）は一酸化窒素（Nitric Oxide, NO）の外因性供給源として、その潜在的な神経保護効果が動物モデルで初期的に示されています。しかし、従来の経皮または舌下投与によるGTNの使用では、AISにおける機能予後の改善を証明する臨床試験の結果は得られていません。最近の研究では、中脳大脳動脈モデルにおける動脈内投与が、より迅速かつ効果的な方法である可能性が示唆されています。本研究は、AIS患者のET後における動脈内硝酸甘油投与の安全性、実現可能性、および潜在的な有効性を評価することを目的としています。
論文の出典と研究設計本研究はZhe Cheng、Jie Gao、Yuchuan Dingらの研究者によって実施され、北京市の首都医科大学付属潞河病院と米国のWayne State University医学部などの機関に所属しています。論文は2023年10月に《Neurotherapeutics》誌にオンライン掲載され、単一施設による探索的ランダム化比較試験として位置付けられています。
研究（AGAIN試験）は、2021年5月から2022年1月にかけて行われ、適格なAIS患者を対象に硝酸甘油の動脈内投与の安全性と初期的な有効性を評価しました。研究は「中国臨床試験登録センター」（ChiCTR2100045254）に登録され、北京市潞河病院倫理委員会の承認を受けています。
研究方法1. 研究対象と群分け試験には以下の基準を満たす40名のAIS患者が参加しました：
- 年齢18～80歳；
- 前循環大血管閉塞でETを受けている；
- 卒中発症から穿刺までが6時間未満；
- NIHSS（国立衛生研究所卒中スケール）スコアが6～25、ASPECT（卒中早期CTスコア）が6～10。
患者は実験群と対照群にランダムに分けられ、各20例としました。実験群には800μgの硝酸甘油を動脈内注射で投与し、対照群には同量の生理食塩水を投与しました。両群とも標準的な卒中管理ガイドラインに従いました。
2. 介入方法硝酸甘油は動脈カテーテルを介して注入され、再開通後3分以内に投与を開始し、10分間にわたって投与されました。対照群では同様のタイミングで生理食塩水を投与しました。
3. 観察指標主要安全性エンドポイント：症候性頭蓋内出血（Symptomatic Intracranial Hemorrhage, SICH）の発生率。
副次的安全性エンドポイント：死亡率、低血圧、神経学的悪化、感染症およびその他の合併症。
副次的有効性エンドポイント：90日間の機能的独立率（改訂Rankinスコア0-2）、梗塞体積の変化、NIHSSスコア、血中NOx（硝酸塩と亜硝酸塩）レベル。
研究結果1. 安全性評価両群でSICHの発生率は同じ（5.0％）で、死亡率（5.0％対5.0％）や低血圧などの合併症に有意差は見られませんでした。これにより、硝酸甘油の動脈内投与がこの患者群において安全であることが示されました。
2. 有効性評価硝酸甘油群は以下の指標で改善傾向を示しましたが、統計学的有意性には達しませんでした：
- 90日間の機能的独立率が75.0％（対照群は65.0％）。
- 平均梗塞体積が対照群よりも減少（33.2ml対38.9ml）。
さらに、硝酸甘油群では投与2時間後のNOxレベルが対照群よりも有意に高い（26.2μmol/L対18.0μmol/L, P<0.05）ことが示され、NOの生物利用能の迅速な向上が示唆されました。
考察1. 硝酸甘油の神経保護メカニズム一酸化窒素は、虚血-再灌流（Ischemia-Reperfusion, I/R）損傷において酸化ストレスや炎症反応を抑制し、重要な保護効果を発揮します。GTNはNO供給源として、血管拡張を促進し、脳梗塞体積を減少させ、機能的予後を改善する可能性があります。しかし、投与量や経路がその効果に大きく影響します。本研究は、動脈内投与の実現可能性を検証しており、NO供給源の効果を最適化する重要な鍵と考えられます。
2. 制限と展望本研究は単一施設による小規模試験であり、主に硝酸甘油の動脈内投与の安全性を探ることを目的としています。今後、多施設・大規模なランダム化比較試験を実施し、その有効性をさらに検証し、投与量およびタイミングを最適化する必要があります。また、異なる卒中メカニズム（動脈硬化性 vs 血栓塞栓性）がGTNに対する反応に差異を示す可能性があり、さらなる研究が必要です。
結論と意義AGAIN試験は、硝酸甘油の動脈内投与がET後AIS患者において安全かつ実現可能であることを示しました。本研究では有効性を決定づける十分なエビデンスは提供されていませんが、さらなる大規模試験の基盤を提供し、硝酸甘油がNOレベルを上昇させることで卒中患者の機能的予後を改善する可能性を示唆しています。本研究はAIS患者の神経保護戦略の探求において重要な方向性を提供しており、臨床的および科学的に意義深いものです。