G-四链体催化蛋白质折叠的研究报告 学术背景 蛋白质折叠是生物体内一个复杂且尚未完全解决的难题。许多蛋白质在体外（in vitro）的折叠速度非常缓慢，远远超过了生理条件下的可接受时间范围。为了应对这一挑战，ATP（腺苷三磷酸）依赖的分子伴侣（chaperonins）被认为能够加速蛋白质折叠，使其在生理时间内完成。然而，这种能力是否仅限于ATP依赖的伴侣蛋白仍是未解之谜。本研究的核心问题是探索是否存在其他分子能够像ATP依赖的伴侣蛋白一样，催化蛋白质折叠，从而帮助细胞在更短的时间内完成蛋白质折叠。 G-四链体（G-quadruplexes, G4s）是由富含鸟嘌呤（guanine）的核酸序列形成的四链结构，在真核生物中，G-四链体在应激条件下形成，并在应激解除后解离。近年来的研究表明，G-四...
学术背景 在细胞生物学中，黏着斑（focal adhesions, FAs）是细胞与细胞外基质（ECM）之间的关键连接点，它们通过整合素受体与细胞内的肌动蛋白骨架相连，在细胞迁移和极化过程中发挥重要作用。Talin是黏着斑中的核心蛋白，直接连接整合素受体和肌动蛋白骨架。Talin蛋白含有三个肌动蛋白结合位点（actin-binding sites, ABSs），这些位点在黏着斑的形成和成熟过程中发挥着不同的作用。然而，关于Talin与肌动蛋白（F-actin）相互作用的分子机制，尤其是Talin的ABSs如何与肌动蛋白结合，尚未完全清楚。为了更好地理解Talin在细胞黏附和迁移中的作用机制，研究人员通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，解析了Talin的ABSs与肌动蛋白复合物的高分辨率结构，...
人γD-晶状体蛋白变异体在天然条件下的部分未折叠中间体的研究 学术背景 人γD-晶状体蛋白（γD-crystallin）是眼睛晶状体中的一种结构蛋白，对于维持晶状体的透明性和稳定性至关重要。它需要在整个生命周期内保持折叠状态，以避免聚集和蛋白质沉积，进而防止白内障的形成。然而，一些与先天性白内障相关的γD-晶状体蛋白变异体在天然条件下会形成部分未折叠的中间体，这可能导致蛋白质聚集和白内障的形成。为了更好地理解这些变异体的能量景观（energy landscape）及其在白内障形成中的作用，研究人员使用了氢-氘交换质谱（Hydrogen-Deuterium Exchange Mass Spectrometry, HDX-MS）技术，研究了这些变异体在天然和部分变性条件下的结构和能量特征。 论文...
研究背景与问题提出 遗传性叶酸吸收不良 (Hereditary Folate Malabsorption, HFM) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要表现为肠道对叶酸的吸收障碍以及脑脊液中叶酸转运受阻。这种疾病是由于编码质子偶联叶酸转运蛋白（Proton-Coupled Folate Transporter, PCFT-SLC46A1）的基因发生功能丧失突变引起的。了解这些突变对PCFT结构和功能的影响对于揭示HFM的病理机制至关重要。 近年来，通过冷冻电镜技术获得了鸡源PCFT（Gallus Gallus PCFT, GPCFT）的高分辨率结构，其与人类PCFT（Human PCFT, HPCFT）具有58%的序列同源性。这为研究HPCFT的功能缺陷突变提供了新的契机。此前的研究主要依...
多重性状罕见变异分析的新框架：Multistaar 研究背景与问题阐述 随着下一代测序技术的进步和全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）成本的降低，研究者们能够更深入地探讨罕见变异对复杂人类性状的影响。然而，单个性状分析方法在检测罕见变异关联时往往缺乏足够的统计功效，尤其是在面对多民族样本和复杂遗传结构的情况下。此外，许多遗传变异具有多重效应（pleiotropy），即一个基因可以影响多个性状，因此需要一种能同时分析多个性状的方法来提高检测能力。 现有的多性状罕见变异分析方法虽然显示了比单个性状分析更高的统计功效，但在处理大规模WGS数据时面临计算瓶颈，并且未能充分利用功能注释信息，导致解释力和统计功效的损失。为了解决这些问题，研究人员开发了一种新的统计框架...
发展和验证用于耐药结核病患者 QT 间期评估的时间变化校正因子 学术背景与研究动机 在治疗活动性结核病（Tuberculosis, TB）的过程中，患者通常会出现心动过速（Tachycardia），这种现象在病情恢复时往往会减弱。由于心率（Heart Rate, HR）的升高会影响 QT 间期（QT Interval）的测量结果，使用标准的校正因子（Correction Factors, CFs），如弗里德里西亚公式（Fridericia’s formula, QTcf），可能会导致次优校正，从而影响对 QT 延长（QT Prolongation）的准确评估。Olivero 等人提出了一种适用于未接受治疗的结核病患者的校正因子，但这些常数校正因子无法解决治疗过程中 QT 和 HR 关系的变化...
推动健康长寿：Hevolution联盟老龄化生物标志物倡议的实施建议 学术背景与研究动机 随着全球人口老龄化的加剧，人类平均寿命显著延长，但健康预期寿命（即健康生活年数）的增长却相对有限。这一趋势表明，尽管人们活得更久，但患病时间也相应增加。为了改变这种局面，医疗保健需要从单纯治疗疾病转向预防为主。Geroscience假说（衰老科学假说）提出，通过干预导致衰老的分子损伤，可以扩展健康预期寿命，从而阻止甚至逆转病态期的扩张。然而，要实现这一目标，必须开发可靠的生物标志物来评估生物年龄和衰老速度，并找到能够减缓生物衰老的干预措施。 Hevolution基金会于2021年成立，旨在推动健康寿命科学研究，提供资源支持创新性的衰老科学研究。该基金会的一项重要倡议是建立Hevolution联盟老龄化生...
神经退行性疾病中铁及其他金属离子的稳态与代谢 学术背景 神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病）伴随着神经元的死亡和功能的逐渐丧失，导致认知、运动和感觉功能的退化。金属离子（如铁、锰、铜和锌）在中枢神经系统的多种生理过程中起着至关重要的作用，包括能量代谢、蛋白质合成、DNA复制、膜蛋白构建、髓鞘和神经递质合成等。然而，金属离子的稳态一旦被破坏，无论是过量还是不足，都会对神经元产生有害影响，导致氧化应激、铁死亡、铜死亡、细胞衰老或神经炎症等过程，进而促进神经退行性疾病的发展。 自1924年首次在帕金森病（PD）患者的大脑中观察到铁沉积以来，越来越多的研究表明，铁、锰、铜和锌等金属离子在神经退行性疾病中的异常积累或耗竭与疾病的病理机制密切相关。特别是近年来，铁死亡和...
研究背景与问题引入 蛋白质O-GlcNAc糖基化是一种重要的翻译后修饰，它在细胞代谢可塑性中起着关键作用。O-GlcNAc糖基化水平的异常变化已经在多种癌症中被观察到，包括子宫内膜癌（Endometrial Cancer, EC），这是一种常见的女性生殖系统恶性肿瘤。然而，临床特征描述和分子机制探究在子宫内膜癌中的O-GlcNAc糖基化失调尚未完全完成。 子宫内膜癌的发病率在过去二十年间增加了50%，成为发达国家女性最常见的生殖系统癌症之一。在中国，2022年约有77,700例新诊断的子宫内膜癌病例和13,500例估计的死亡病例。肥胖和代谢综合征相关条件如糖尿病是其风险因素。子宫内膜癌可以分为I型或II型肿瘤，也可以根据其组织病理学特征分类为子宫内膜样癌、浆液性癌、癌肉瘤或透明细胞癌。 近年...
5-羟色胺调控组蛋白修饰驱动肝癌转移的机制研究 学术背景 癌症转移是导致癌症患者死亡的主要原因之一，尤其是内脏器官的转移，如肝癌（liver metastasis）。神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一类具有高度转移潜力的肿瘤，其中神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer, NEPC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）等肿瘤的肝转移率较高，预后极差。尽管癌症转移的机制研究已取得一定进展，但神经内分泌肿瘤通过神经递质（neurotransmitter）与免疫细胞之间的相互作用促进转移的机制尚不明确。 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）是一种重要的神...