达雷妥尤单抗在儿童复发/难治性急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤中的应用：DELPHINUS研究

学术背景

急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴母细胞淋巴瘤（LL）是儿童中最常见的恶性肿瘤之一。尽管新诊断的ALL和LL患者治愈率较高，但仍有10%至25%的患者在初次治疗后复发或难治，尤其是T细胞ALL/LL患者的预后较差。复发/难治性ALL/LL的治疗选择有限，且现有的治疗方案往往伴随较高的毒性和较低的疗效。近年来，针对B细胞ALL的免疫治疗（如Blinatumomab、Inotuzumab Ozogamicin和CAR-T细胞疗法）取得了显著进展，但T细胞ALL/LL的治疗仍然面临挑战，主要原因是缺乏有效的免疫靶点和标准再诱导方案的低反应率。

CD38是一种在T细胞ALL/LL中高表达的抗原，这为使用达雷妥尤单抗（Daratumumab）提供了理论依据。达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的单克隆抗体，已在多发性骨髓瘤和系统性轻链淀粉样变性中显示出良好的疗效。本研究旨在评估达雷妥尤单抗联合化疗在儿童和年轻成人复发/难治性T细胞ALL/LL中的安全性和有效性。

论文来源

本研究由Teena Bhatla、Laura E. Hogan等多位作者共同完成，研究团队来自多个国际知名医疗机构，包括Children’s Hospital of New Jersey、Stony Brook Children’s、Children’s Hospital of Philadelphia等。论文于2024年11月21日发表在《Blood》杂志上，研究编号为NCT03384654。

研究设计与方法

研究流程

DELPHINUS研究是一项开放标签、多中心的II期临床试验，分为两个阶段。第一阶段评估了达雷妥尤单抗在儿童B细胞和T细胞ALL中的初步安全性和有效性，第二阶段则扩展至年轻成人T细胞ALL/LL患者。研究的主要终点是B细胞ALL患者在两个治疗周期内的完全缓解（CR）率，以及T细胞ALL患者在一个治疗周期内的CR率。

研究对象

研究纳入了1至30岁的患者，分为B细胞ALL组（n=7）和T细胞ALL/LL组（n=39）。B细胞ALL组患者均为复发/难治性病例，T细胞ALL/LL组患者为首次复发或难治性病例。所有患者均接受了达雷妥尤单抗联合化疗的治疗方案。

治疗方案

B细胞ALL组患者接受了达雷妥尤单抗（16 mg/kg，每周静脉注射）联合长春新碱、泼尼松和鞘内甲氨蝶呤的治疗。T细胞ALL/LL组患者则接受了达雷妥尤单抗联合多柔比星、长春新碱、泼尼松、聚乙二醇化天冬酰胺酶和鞘内甲氨蝶呤的治疗。治疗周期为1至2个周期，患者可根据病情进展选择是否进行异基因造血干细胞移植（HSCT）。

数据分析

研究的主要终点为CR率，次要终点包括总体反应率（ORR）、无事件生存期（EFS）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）以及微小残留病（MRD）阴性率。数据分析采用Kaplan-Meier方法，统计显著性水平为5%。

研究结果

B细胞ALL组

在7例B细胞ALL患者中，无患者达到CR，1例患者达到不完全缓解（CRi），3例患者为难治性ALL，3例患者疾病进展。由于疗效不佳，该组研究提前终止。

T细胞ALL/LL组

在39例T细胞ALL/LL患者中，儿童T细胞ALL组的CR率为41.7%，年轻成人T细胞ALL组的CR率为60.0%，T细胞LL组的CR率为30.0%。总体反应率（ORR）分别为83.3%、80.0%和50.0%。MRD阴性率分别为45.8%、20.0%和50.0%。24个月的无事件生存率（EFS）分别为36.1%、20.0%和20.0%，总生存率（OS）分别为41.3%、25.0%和20.0%。75.0%的儿童T细胞ALL患者、60.0%的年轻成人T细胞ALL患者和30.0%的T细胞LL患者成功进行了HSCT。

安全性

达雷妥尤单抗的安全性良好，未发现新的安全性问题。最常见的3/4级不良事件为血液学事件，如发热性中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。输液相关反应（IRRs）多为1/2级，未导致治疗中断。

结论

达雷妥尤单抗联合化疗在儿童和年轻成人复发/难治性T细胞ALL/LL中显示出良好的安全性和有效性，能够有效桥接至HSCT。尽管B细胞ALL组的疗效不佳，但T细胞ALL/LL组的CR率和ORR显著优于历史对照，且HSCT成功率较高。达雷妥尤单抗的血清浓度达到了预期目标，且在脑脊液中的分布有限。

研究亮点

1. 创新性治疗方案：达雷妥尤单抗联合化疗为复发/难治性T细胞ALL/LL患者提供了新的治疗选择。
2. 显著疗效：T细胞ALL/LL组的CR率和ORR显著优于历史对照，尤其是儿童T细胞ALL组的CR率达到41.7%。
3. 安全性良好：达雷妥尤单抗的安全性良好，未发现新的安全性问题，输液相关反应多为低级别。

研究意义

本研究为复发/难治性T细胞ALL/LL患者提供了新的治疗选择，显著提高了CR率和HSCT成功率。达雷妥尤单抗的联合治疗方案为未来的临床研究提供了重要参考，尤其是在新诊断或首次复发的T细胞ALL/LL患者中的应用值得进一步探索。