台湾单中心 BFAST 数据库的非小细胞肺癌患者血液循环肿瘤 DNA 检测综合基因组分析
肺癌基因组学的最新研究：非小细胞肺癌的血液循环肿瘤DNA检测分析
背景和研究动机
近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗因靶向治疗的成功而发生了显著变化。国家综合癌症网络指南建议对肺癌进行广泛的分子检测，以识别可能从靶向治疗中受益的患者。然而，NSCLC患者获取足够的组织活检样本变得越来越困难。由于生物标志物数量的增加，导致样本不足以进行全面的分子分析。此外，肿瘤位置和患者临床状况也使得组织收集非常具有挑战性。因此，通过血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行的下一代测序（NGS）有望克服这些组织检测的局限性。
研究来源
这项研究由Hsin-Yi Wang、Chao-Chi Ho、Yen-Ting Lin等多位医学博士和博士后研究员联合进行。他们分别来自National Taiwan University Hospital（国立台湾大学医院），并于2024年1月在《JCO Precision Oncology》期刊上发表。DOI为：https://doi.org/10.1200/po.23.00314。
研究设计和方法
研究设计
BFAST（Blood First Assay Screening Trial）是一项使用NGS方法对ctDNA进行检测的前瞻性研究，筛查初次治疗的晚期或转移性NSCLC患者。此研究在国立台湾大学医院进行，共有269名患者接受了FoundationOne Liquid Companion Diagnostic（F1LCDx）检测，其中264名患者也进行了组织基因检测。
研究对象及样本处理
所有患者都签署了血液筛查的知情同意书，研究得到医院伦理委员会的批准。患者年龄在18岁及以上，且确诊为无法切除的IIIB或IV期NSCLC。研究期间是从2019年2月至2022年3月。Genomic profiling（基因组特征分析）采用了一种混合捕获NGS检测装置F1LCDx，检测超过300个癌症相关基因的基因突变。
组织基因检测包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF突变的分析，以及可选的组织NGS，取决于临床医生和患者的决定。每位患者都通过全面的基因分析确定了临床相关的可操作突变，这些突变被定义为一级变异（根据ESMO-ESCAT和AMP/ASCO/CAP联合指南）。
实验结果和数据分析方法
研究的主要数据包括各检测方法的敏感性和一致性。研究通过卡帕检验来评估不同诊断方法之间的一致性。此外，利用Kaplan-Meier方法估计无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并使用Cox比例风险回归分析进行校正以确定与PFS和OS相关的因素。
研究结果与分析
患者特征与突变情况
在全部269例患者中，76.2%显示出可操作的突变。标准组织检测未能在大约22.7%的患者中检测到已知的驱动突变，而液体NGS检测在14%的患者中检测到了额外的突变，这些突变包括RET、KRAS、MET和ERBB2。
检测方法的对比
单基因检测的敏感性均不及液体NGS检测，后者的敏感性达到83.41%。通过补充使用ctDNA NGS检测，患者中检测到的临床相关可操作突变数量增加了42%。此外，综合基因检测发现，约有54.3%的患者存在常见的TP53、DNMT3A、TET2以及PIK3CA等共存突变。
在具有EGFR突变的NSCLC患者中，TET2共存突变与EGFR-TKI治疗的较短无进展生存期相关。PFS的多变量分析显示，TET2与EGFR-TKI治疗的试验中显著相关。
研究和临床意义
科学价值
此项研究首次在台湾地区系统地分析了非小细胞肺癌患者的血液循环肿瘤DNA，并与组织基因检测进行了对比。这为临床实践中选择更适合的基因检测方法提供了重要数据支持。
应用价值
通过提高液体活检检测的准确性和敏感性，可以显著提高检测到可操作突变的比例，从而筛选出更多可能受益于靶向治疗的患者。对于无法进行或难以进行组织活检的患者，液体活检提供了一种无创且高效的替代方案。
研究亮点
- 高检测率：补充ctDNA NGS检测后，患者中检测到的临床相关可操作突变数量增加了42%。
- EGFR和TET2突变的相关性：TET2共存突变与EGFR-TKI治疗的较短PFS显著相关，是一项关键发现。
- 新的检测方法：相较于传统的组织基因检测，液体NGS展示出了更高的敏感性和检测覆盖范围。
总结
该研究通过系统的基因测序方法，特别是血液循环肿瘤DNA的分析，为非小细胞肺癌患者提供了更多可实现精准治疗的可能。研究表明，液体NGS检测不仅便利而且在检测覆盖范围和敏感性方面优于传统的组织基因检测，特别是对亚洲人群中的高发突变的检测。此外，共存突变的分析结果使得临床医生在制定治疗方案时可以考虑更多的因素，进一步推动了精准医学的发展。
通过这项研究，可以预测未来液体活检将会在癌症治疗领域获得更为广泛的应用，尤其是对于那些无法获取足够组织样本的患者。对于非小细胞肺癌患者来说，这无疑是一项具有重要临床意义的进展。