腸内細菌由来のインドール-3-酢酸によるI型コラーゲン合成促進を通じた高度近視の進行抑制
腸内細菌由来のインドール-3-酢酸（3-IAA）がI型コラーゲンの合成を促進することで高度近視の進行を抑制
背景説明
高度近視（High Myopia, HM）は、青色緑内障、白内障、黄斑変性症などの合併症を引き起こす可能性がある視覚健康に対する重大な脅威です。しかし、現在、高度近視に対する有効な介入法はほとんどありません。これまでの研究は主に眼球局所の病理変化に焦点を当ててきましたが、潜在的な全身的要因については見過ごされてきました。近年、腸内細菌叢と全身の健康との関係が注目され、「腸-眼軸」（Gut-Eye Axis）の概念が提唱されました。しかし、腸内細菌叢が高度近視の発症メカニズムにおいて具体的にどのような役割を果たしているかはまだ明らかにされていません。
コラーゲン、特にI型コラーゲンは、強膜基質の主要な構成要素であり、強膜の構造的完全性を維持する上で極めて重要です。高度近視患者では、強膜の薄化がI型コラーゲンの減少を伴い、眼軸の過剰成長を引き起こします。既存の研究では、腸内細菌が短鎖脂肪酸やトリプトファン代謝物などの代謝産物を介して宿主のコラーゲン代謝を調節し、線維化の進行に影響を与える可能性が示唆されています。本研究では、腸内細菌叢とその代謝産物が強膜コラーゲン代謝を調節することで高度近視の発症と進行に影響を与える可能性があると仮定しました。
研究概要
この研究は、復旦大学眼耳鼻咽喉科病院眼科研究所、復旦大学医学部などのチームによって共同で実施され、2024年に《Cell Discovery》誌に発表されました。主要な著者にはHao Li、Yu Duらが含まれ、通信著者はYi LuとXiangjia Zhuです。
研究方法とプロセス
研究対象とデータ収集
研究では97名の参加者を対象に、52名の高度近視患者と45名の健康対照群を組み入れました。また、独立した検証コホートも設定されました。研究は、参加者の年齢、性別、体重指数（BMI）などの臨床的特徴を一致させ、他の眼疾患や全身性疾患を持つ個体を除外しました。参加者の糞便と血液サンプルを収集し、16S rRNA遺伝子シーケンシングと代謝物解析を実施しました。
腸内細菌叢の特性分析
16S rRNAシーケンシングにより、高度近視患者の腸内細菌叢構造が著しく変化していることが判明しました。微生物群の多様性には有意差が見られなかったものの、高度近視群のβ多様性は顕著に異なっていました。特定の菌属（例えば、Akkermansia）は著しく減少しており、他方、Lautropiaなどの菌属は増加していました。Akkermansiaの存在量は眼軸長（AL）と負の相関を示し、その保護的役割が示唆されました。
腸内細菌移植実験（FMT）
腸内細菌が高度近視に及ぼす影響を検証するため、小鼠モデルを用いた粪便微生物移植（FMT）実験を実施しました。健康なドナーと高度近視ドナーから採取した粪便を、抗生物質処理後の小鼠に移植しました。その結果、健康ドナーの粪便を移植された小鼠は、高度近視モデルにおける眼軸の成長および屈折度の変化が顕著に軽減され、強膜におけるI型コラーゲンの発現レベルが維持されました。
代謝物解析と3-IAAの効果検証
代謝物解析により、高度近視患者の血漿中の3-IAAレベルが著しく低下していることが明らかになりました。この濃度は腸内細菌の一種であるAkkermansiaの存在量と密接に関連していました。さらなる動物実験では、3-IAAを日常的に補充することで、高度近視の進行が抑制され、強膜内のI型コラーゲンの発現が維持されることが示されました。
分子メカニズムの解明
細胞実験を通じて、3-IAAがI型コラーゲン遺伝子（COL1A1）の発現を促進する効果が確認されました。さらに、3-IAAは転写因子SP1をCOL1A1プロモーター領域に結合させることで転写を活性化することが明らかになりました。この調節経路は、既知の芳香族炭化水素受容体（AHR）シグナル経路とは独立していました。
研究結果と結論
本研究は、高度近視患者の腸内細菌叢の不均衡が血漿中の3-IAAレベルの低下を引き起こし、それがI型コラーゲンの発現を抑制し、近視の進行を加速することを示しました。一方、腸内細菌叢の調節や3-IAAの直接的な補充により、このプロセスが効果的に軽減されました。この発見は、腸内細菌-眼軸の関連性を解明し、高度近視の病理メカニズムに対する理解を深めました。
研究意義
本研究は、腸内細菌およびその代謝物が高度近視において果たす重要な役割を初めて明確にし、新しい治療戦略（腸内細菌叢の調節や3-IAA補充による介入）を提案しました。これにより、高度近視の予防および治療のための新たな研究方向と臨床的根拠が提供されました。
研究のハイライト
- 革新性のある発見: 「腸-眼軸」メカニズムを初めて高度近視の研究分野に導入。
- 多層的な検証: 患者データ、小鼠モデル、細胞実験を通じて腸内細菌と近視との関連を確認。
- メカニズムの解明: 3-IAAがSP1を介してCOL1A1発現を活性化する分子メカニズムを解明。
- 臨床応用の可能性: 高度近視の介入に有望な新しい治療戦略を提供。
本研究は、高度近視の発症メカニズムに関する理解を深めるだけでなく、腸内細菌が他の全身性疾患において果たす役割に関する研究の手本ともなります。