雌激素缺乏对血管化和矿化动态的影响:基于新型3D人源化血管化骨器官模型的研究

雌激素缺乏对血管化和矿化动态的影响——基于新型3D人类化血管化骨类器官模型的研究 学术背景 骨质疏松症(osteoporosis)是一种常见的骨骼疾病,尤其在绝经后女性中发病率较高。骨质疏松不仅表现为骨量减少,还伴随着骨矿物质成分的变化。雌激素(estrogen)在维持骨稳态中起着关键作用,其缺乏会导致骨重塑失衡,骨吸收超过骨形成,进而引发骨质流失。尽管已有研究揭示了雌激素缺乏对成骨细胞(osteoblast)矿化沉积、骨细胞(osteocyte)机械敏感性以及骨细胞调控破骨细胞生成(osteoclastogenesis)的影响,但现有体外骨模型大多忽略了血管细胞在骨质疏松病理中的作用。血管化是骨形成的关键步骤,尤其是在软骨内骨化(endochondral ossification)过程中,...

CDC42在肝星状细胞激活早期调控中的关键作用

CDC42在肝星状细胞激活早期调控中的关键作用 学术背景 肝纤维化(liver fibrosis)是多种肝病的病理过程,最终可能发展为肝硬化(cirrhosis),这是一种威胁生命的疾病。目前,尚无有效的治疗方法来阻止肝纤维化的进展。肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)在肝纤维化中扮演了关键角色。在健康的肝脏中,HSCs处于静止状态(quiescent state),主要负责储存视黄醇(retinoid)。然而,在肝脏受损时,HSCs被激活并转化为肌成纤维细胞样细胞(myofibroblast-like cells),产生大量的细胞外基质(extracellular matrix),如胶原蛋白和纤维连接蛋白,最终导致肝纤维化和肝硬化的发生。因此,抑制HSCs...

通过增加细胞NAD+保护肝细胞免受棕榈酸诱导的脂毒性

NAD+通过阻止PARP-1抑制和mTORC1-p300通路激活保护肝细胞免受棕榈酸诱导的脂毒性 研究背景 代谢功能障碍相关脂肪肝病(MAFLD)是一种从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎、纤维化/肝硬化甚至肝细胞癌的广泛肝病谱系。作为代谢综合征的肝脏表现,MAFLD的发生与肥胖和胰岛素抵抗密切相关,尤其是循环中游离脂肪酸(FFAs)水平的升高。饱和脂肪酸(SFAs)如棕榈酸(palmitate)在肝细胞中具有细胞毒性,能够诱导细胞死亡,因此棕榈酸常被用作体外研究肝脂毒性的模型。尽管已有大量研究,但棕榈酸诱导的脂毒性机制仍未完全阐明。 近年来,越来越多的证据表明,细胞内NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平在细胞代谢和应激反应中起关键作用。PARP-1(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1)是一种DNA损伤修复酶...

O-GlcNAc化调节酪氨酸羟化酶丝氨酸40磷酸化和L-多巴水平

O-GlcNAc化调节酪氨酸羟化酶丝氨酸40磷酸化和L-多巴水平 研究背景 在神经系统中,多巴胺(dopamine)是一种关键的神经递质,其合成过程中的限速酶是酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase, TH)。TH的活性受到多种翻译后修饰(post-translational modifications, PTMs)的调控,其中磷酸化(phosphorylation)是最为广泛研究的修饰方式之一。然而,近年来,另一种翻译后修饰——O-GlcNAc化(O-linked β-N-acetylglucosamine, O-GlcNAc)逐渐引起了科学界的关注。O-GlcNAc化是一种动态的、可逆的修饰,通过将单个N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)连接到蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上,调...

外周血α-突触核蛋白纤维传输通过内皮LAG3内吞加剧帕金森病病理和神经退行性变

外周血α-突触核蛋白纤维通过内皮细胞LAG3内吞作用加剧帕金森病的病理进程 学术背景 帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,其主要病理特征为α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)的异常形成和传播。近年来,研究发现帕金森病患者的血清中存在α-突触核蛋白预形成纤维(α-syn preformed fibrils, α-syn PFFs)。这些外周血中的α-syn PFFs能够穿过血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB),加剧神经元损伤,但其具体机制尚不明确。为了更好地理解外周血中α-syn PFFs在帕金森病中的作用,研究人员构建了不同严重程度的帕金森病小鼠模型,并探讨了内皮细胞LAG3(Lymphocyt...

人类睑板腺和结膜上皮细胞的离子和水转运模型

人类眼表离子与水分转运的模型研究 背景介绍 眼表(ocular surface)在人类生理和疾病中扮演着至关重要的角色,尤其是泪膜(tear film)的稳定性和成分对眼表健康有着直接影响。泪膜由三层组成:外层脂质层(由睑板腺分泌)、中间水样层(由泪腺分泌)和内侧黏液层(由结膜上皮细胞分泌)。泪膜的功能包括提供光滑的光学表面、清除异物以及抵御微生物入侵。眼表功能的异常或缺陷可能导致干眼症(dry eye)等疾病。然而,尽管眼表的重要性不言而喻,关于眼表上皮细胞中离子通道(ion channels)的表达、特性和调控机制的研究却相对匮乏。现有的研究大多依赖于大鼠、小鼠或兔子的动物模型,而关于人类眼表上皮细胞的研究则较为少见。 为了填补这一研究空白,来自法国Poitiers大学、Poitiers...

衰老肌母细胞的代谢组变化与SASP信号的关系

关于衰老肌母细胞代谢组变化的研究报告 研究背景 随着年龄的增长,骨骼肌的功能逐渐退化,这一现象与肌肉干细胞(卫星细胞)的衰老密切相关。卫星细胞在肌肉损伤修复中扮演着关键角色,但在衰老过程中,这些细胞的功能逐渐丧失,导致肌肉再生能力下降。近年来,科学家们发现,细胞衰老不仅表现为细胞周期的永久停滞,还伴随着一种称为“衰老相关分泌表型”(SASP, Senescence-Associated Secretory Phenotype)的现象。SASP是指衰老细胞释放大量代谢物和细胞因子,这些物质可能对周围细胞和组织产生负面影响。然而,关于衰老骨骼肌细胞的代谢组变化,尤其是外代谢组(exometabolome)的研究仍然非常有限。因此,本研究旨在探讨衰老肌母细胞的代谢组变化,特别是其外代谢组的特征,并...

硫代葡萄糖苷治疗模拟肌肉肌管中收缩活动引起的线粒体适应性变化

Sulforaphane 模拟肌肉收缩活动诱导的线粒体适应性 研究背景 线粒体是骨骼肌健康的核心调控者,作为细胞的能量工厂,线粒体的功能和质量直接影响肌肉的健康状态。运动已被广泛证明是增强线粒体功能的有效手段,通过激活线粒体质量控制过程(如线粒体生物发生、线粒体动力学等),运动能够改善线粒体的功能并减少活性氧(ROS, Reactive Oxygen Species)的积累。然而,目前尚缺乏能够模拟运动诱导的线粒体适应性变化的药物干预手段。因此,研究人员开始探索天然化合物在改善线粒体功能方面的潜力。 Sulforaphane(SFN)是一种存在于十字花科蔬菜(如西兰花和花椰菜)中的天然化合物,已知其通过激活核因子E2相关因子2(Nrf-2, Nuclear Factor Erythroid ...

RFC4通过调节DNA损伤反应赋予食管鳞状细胞癌放射抗性

食管鳞状细胞癌放疗抵抗机制的新发现:RFC4基因的作用 学术背景 食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)是中国常见的消化道恶性肿瘤之一,放疗是其重要的治疗手段。然而,肿瘤细胞对放疗的抵抗性(radioresistance)是导致治疗失败和肿瘤复发的主要原因之一。放疗抵抗的分子机制尚未完全阐明,尤其是与DNA损伤修复相关的基因在放疗抵抗中的作用仍需深入研究。DNA双链断裂(DNA double-strand breaks, DSBs)是放疗诱导的最严重的DNA损伤形式,细胞通过激活DNA损伤应答(DNA damage response, DDR)来修复这些损伤,进而导致肿瘤细胞的放疗抵抗。因此,研究DNA损伤修复相关基因在ESCC放疗...

METTL14通过稳定ACSL4的m6A修饰促进胸主动脉瘤平滑肌细胞中的铁死亡

Mettl14通过稳定ACSL4的m6A修饰促进胸主动脉瘤中平滑肌细胞的铁死亡 学术背景 胸主动脉瘤(Thoracic Aortic Aneurysm, TAA)是一种严重的血管疾病,常导致主动脉破裂和急性夹层,具有极高的死亡率。目前,TAA的主要治疗手段是手术修复,但手术风险较大,且TAA的发病机制尚未完全阐明。TAA的发病与血管平滑肌细胞(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)的丢失、细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)的降解以及慢性炎症密切相关。近年来,铁死亡(Ferroptosis)作为一种新型的细胞死亡方式,被发现在多种疾病中发挥重要作用,但其在TAA中的具体调控机制尚不明确。因此,本研究旨在探讨Mettl14通过m6A...