VWF、FVIII、およびFIXの構造的適応性とその機能的調整に関するレビュー 背景と研究の動機 血液凝固因子は、血液の動的平衡を維持するために重要な成分であり、その中でもvon Willebrand因子（VWF）は止血において中心的な役割を果たします。その主な機能は、凝固因子VIII（Factor VIII, FVIII）のシャペロンタンパク質として働くことと、血栓形成中に血小板を募集することにあります。しかし、VWFが複数のリガンドと相互作用する方法やタイミングには独自の調節メカニズムがあり、この多様性が学術界に強い興味を引き起こしています。 VWFは、その非常に巨大で複雑な分子構造により、炎症反応、血管新生、および癌の転移など、さまざまな分野で機能を発揮します。しかし、VWFの最大の学...
JAK2/mTOR阻害はTh1/Th17細胞の減少にもかかわらず急性GVHD予防に失敗：第2相試験の最終結果 近年、同種異系造血幹細胞移植（AlloHCT）後の急性移植片対宿主病（acute GVHD, aGVHD）予防における全身的免疫抑制療法の役割が注目されています。Th1（ヘルパーT細胞1）およびTh17（ヘルパーT細胞17）はaGVHDの病態において重要な役割を果たすことが示されており、JAK2（Janusキナーゼ2）およびmTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）シグナル経路はこれらのT細胞の分化と機能において重要です。しかし、JAK2阻害がこれらの炎症性経路を調節する可能性があるにもかかわらず、その具体的な効果とメカニズムについては依然として議論が続いています。 注目すべきは、...
血漿フィブリノゲンの全ゲノム解析により、集団間で分化した遺伝的制御因子と肝臓における潜在的役割を解明 学術背景 フィブリノゲン（fibrinogen）は、重要な凝固因子であり急性期反応タンパク質です。通常の生理的条件下では、フィブリノゲンは血液循環中で豊富に存在しますが、急性炎症反応の際には、インターロイキン6（IL-6）およびIL-1によって媒介される転写カスケードによりそのレベルが基準値の3倍に増加します。フィブリノゲン濃度は、血栓性疾患（冠状動脈疾患、心筋梗塞、静脈血栓塞栓症、虚血性脳卒中など）の臨床予測因子として知られています。動物モデルでは、フィブリノゲンと血栓形成の因果関係が証明されていますが、この関係をヒトの遺伝学研究で確認することは困難です。 フィブリノゲンレベルの遺伝率は2...
mRNA-リポイドナノ粒子を用いた輸血可能な血小板の遺伝子工学は、血液銀行の実践と互換性がある 学術的背景 血小板は、止血、炎症、敗血症、がんなど、さまざまな生理的プロセスにおいて重要な役割を果たしています。しかし、その主な止血機能のため、血小板輸血は主に血小板減少症や出血の管理に限定されています。血小板輸血の臨床応用を拡大するために、研究者たちは遺伝子工学技術を用いてドナー血小板に新たな機能や強化された機能を付与することを目指しています。これまでの研究では、mRNAを含むリポイドナノ粒子（mRNA-LNP）を使用することで、非臨床的な結晶溶液中で血小板を遺伝子修飾できることが示されていました。しかし、現在輸血に使用される血小板は、通常、血漿または血小板添加液（PAS）中で保存され、室温また...
小児再発/難治性急性リンパ芽球性白血病またはリンパ芽細胞性リンパ腫におけるダラツムマブの適用: DELPHINUS研究 学術的背景 急性リンパ芽球性白血病（ALL）およびリンパ芽球性リンパ腫（LL）は、小児において最も一般的な悪性腫瘍の一つです。初発ALLおよびLL患者の多くは治癒可能ですが、10％から25％の患者が初回治療後に再発または難治性となり、特にT細胞型ALL/LL患者では予後が不良とされています。再発/難治性のALL/LLの治療選択肢は限られており、既存の治療法では効果が不十分で、毒性も高い場合があります。 近年、B細胞型ALLに対する免疫療法（例: ブリナツモマブ、イノツズマブ・オゾガマイシン、CAR-T細胞療法）が大きな進展を遂げましたが、T細胞型ALL/LLについては、標準...
Neuropilin-1 (Nrp1) は、多機能性の膜貫通型タンパク質であり、さまざまな細胞表面に豊富に発現し、血管内皮成長因子 (VEGF) や Semaphorin 3 (Sema3) などのリガンドと結合することができます。Nrp1 は、血管新生や血管透過性の調節において重要な役割を果たしており、特に VEGF シグナル経路において、Nrp1 は VEGF 受容体 2 (VEGFR2) の共受容体として機能し、VEGFR2 の活性化およびその下流のシグナル伝達を調節します。しかし、Nrp1 が VEGF を介した血管透過性の調節においてどのような役割を果たすかについては、依然として議論の余地があります。一部の研究では、Nrp1 が VEGF を介した血管透過性を正に調節する役割を果た...
遺伝性出血性毛細血管拡張症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT） は、遺伝子変異によって引き起こされる疾患で、主に動静脈奇形（Arteriovenous Malformations, AVMs）、つまり動脈と静脈の間の異常な高流量接続を特徴とします。HHTの発症メカニズムは、Activin Receptor-Like Kinase 1 (ACVRL1) およびEndoglin (ENG) 遺伝子の機能喪失に関連しており、これらの遺伝子はそれぞれ骨形成タンパク質（Bone Morphogenetic Proteins, BMPs）9および10の受容体および共受容体として機能します。AVMsは、反復性の出血や貧血を引き起こすだけでなく、局所的な組...
学術的背景 結膜黒色腫（Conjunctival Melanoma, COM）は、まれではあるが潜在的に致命的な眼のがんであり、特に転移が起こると治療選択肢が非常に限られています。現在、原発性結膜黒色腫の治療手段は比較的有効ですが、転移が起こると患者の生存率は著しく低下し、大多数の患者の生存期間は10年未満です。そのため、結膜黒色腫がどのように原発部位から拡散して転移を形成するかを深く理解することは、新しい治療戦略を開発する上で極めて重要です。 これまでの研究では、原発性結膜黒色腫が血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）を発現し、腫瘍促進型のM2型マクロファージをリクルートする可能性が示されています。しかし、適切なモデルが不足して...
学術的背景 加齢黄斑変性（AMD）は、高齢者における中心視力喪失の主要な原因の一つであり、特にその新生血管性（NV）形態では、脈絡膜新生血管（CNV）による視力喪失が急速かつ重度に進行します。現在、AMDの治療は主に抗血管内皮増殖因子（anti-VEGF）薬の硝子体内注射に依存していますが、これらの治療は病状を著しく改善する一方で、長期的な反復注射は血流の減少や地理的萎縮（GA）の悪化などの副作用を引き起こす可能性があります。したがって、現在の治療の限界を解決するための新しい治療法の探求が重要です。 初期の研究では、網膜内のニューロン/グリア細胞と血管との相互作用が、血管新生および神経栄養因子の放出を調節する上で重要な役割を果たすことが示されています。グリア細胞（例えば、ミュラーグリア細胞、...
ALK1/Endoglinシグナリングは血流力学の刺激に対する静脈細胞のサイズ増加を制限する 学術的背景 血管系の正常な発達と機能は、血管径の精密な制御に依存しています。血流力学の刺激、例えば流体せん断応力（fluid shear stress, FSS）は、血管径を調節する重要な要素とされています。せん断応力設定点理論（shear stress set point theory）によれば、血流の増加は血管の拡張を引き起こし、血流の減少は血管の収縮を引き起こします。しかし、血管径制御の異常は先天性動静脈奇形（arteriovenous malformations, AVMs）を引き起こす可能性があり、特に遺伝性出血性毛細血管拡張症（hereditary hemorrhagic telangi...