小児再発/難治性急性リンパ芽球性白血病またはリンパ芽球性リンパ腫におけるダラツムマブ：DELPHINUS研究

小児科学 腫瘍学 血液学 免疫学 医学 生命科学
ダラツムマブ 急性リンパ芽球性白血病 リンパ芽球性リンパ腫 小児 再発/難治性 DELPHINUS研究 化学療法

小児再発/難治性急性リンパ芽球性白血病またはリンパ芽細胞性リンパ腫におけるダラツムマブの適用: DELPHINUS研究

学術的背景

急性リンパ芽球性白血病（ALL）およびリンパ芽球性リンパ腫（LL）は、小児において最も一般的な悪性腫瘍の一つです。初発ALLおよびLL患者の多くは治癒可能ですが、10％から25％の患者が初回治療後に再発または難治性となり、特にT細胞型ALL/LL患者では予後が不良とされています。再発/難治性のALL/LLの治療選択肢は限られており、既存の治療法では効果が不十分で、毒性も高い場合があります。

近年、B細胞型ALLに対する免疫療法（例: ブリナツモマブ、イノツズマブ・オゾガマイシン、CAR-T細胞療法）が大きな進展を遂げましたが、T細胞型ALL/LLについては、標準治療の再誘導療法に対する反応率の低さや適切な免疫ターゲットの欠如のため課題が残されています。

CD38は、T細胞型ALL/LLにおいて高発現していることが確認されており、これに基づいてCD38をターゲットとするダラツムマブ（Daratumumab）の使用が検討されています。ダラツムマブは多発性骨髄腫や全身性軽鎖アミロイドーシスで高い有効性が示されている抗ヒトIgGκモノクローナル抗体です。本研究では、小児および若年成人の再発/難治性T細胞型ALL/LLにおけるダラツムマブと化学療法の併用の安全性と有効性を評価することを目的としました。

論文の出典

本研究は、Teena Bhatla氏、Laura E. Hogan氏をはじめとする複数の筆者によって実施されました。研究の所属機関として、Children’s Hospital of New Jersey、Stony Brook Children’s、Children’s Hospital of Philadelphiaなどの国際的に有名な医療機関が参加しています。本論文は2024年11月21日に《Blood》誌で公開され、「NCT03384654」の研究番号が登録されています。

研究設計および方法

研究の概要

DELPHINUS研究は、II相の多施設共同オープンラベル試験であり、2段階構成で実施されました。第1段階では、小児のB細胞型およびT細胞型ALLにおけるダラツムマブの初期の安全性と有効性を検討し、第2段階では、若年成人（18-30歳）のT細胞型ALL/LL患者にも試験対象を拡大しました。主要評価項目は、B細胞型ALL患者における第2治療周期内の完全寛解（CR）率、およびT細胞型ALL患者における第1治療周期終了時点のCR率としました。

試験対象者

研究には、1歳から30歳の被験者が参加しました。対象は、B細胞型ALL群（n = 7）とT細胞型ALL/LL群（n = 39）に分けられました。B細胞型ALL群は再発または難治性例、T細胞型ALL/LL群は初回再発または難治性例でした。全被験者はダラツムマブを組み込んだ化学療法を受けることとなりました。

治療レジメン

  • B細胞型ALL群: ダラツムマブ（16 mg/kgを毎週静脈注射）を長春新碱、プレドニゾロン、および髄腔内メトトレキサートと併用。
  • T細胞型ALL/LL群: ダラツムマブをドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、ペグ化アスパラギナーゼおよび髄腔内メトトレキサートと併用。

治療期間は1～2周期で、病状に応じて異種造血幹細胞移植（HSCT）への移行が選択肢として提供されました。

データ解析

主要終点はCR率、二次終点としてORR（全反応率）、無イベント生存率（EFS）、無再発生存率（RFS）、全生存率（OS）、MRD陰性率が設定されました。データ解析はKaplan-Meier法を使用、統計学的有意水準を5%としました。

研究結果

B細胞型ALL群

7例の被験者のうち、CRを達成した患者はおらず、1例で不完全寛解（CRi）、他3例は難治性ALL、残り3例では疾患進行が認められました。この群は効果が認められず、研究途中で終了となりました。

T細胞型ALL/LL群

39例の被験者における結果は以下の通りです：

  • CR率（第1周期終了時点）: 小児T細胞型ALL群で41.7%、若年成人T細胞型ALL群で60.0%、T細胞型LL群で30.0%。
  • ORR（第2周期終了までにCRまたはCRiを達成した割合）: 小児T型ALL群83.3%、若年成人T型ALL群80.0%、T型LL群50.0%。
  • MRD陰性率: 小児群45.8%、若年成人群20.0%、T型LL群50.0%。
  • 24か月EFS: 小児群で36.1%、若年成人群20.0%、T型LL群20.0%。
  • 24か月OS: 小児群41.3%、若年成人群25.0%、T型LL群20.0%。
  • HSCT施行率: 小児群75.0%、若年成人群60.0%、T型LL群30.0%。

安全性

ダラツムマブの安全性プロファイルは良好で、新たな有害事象は確認されませんでした。最も一般的な3/4級有害事象としては、以下が挙げられます：発熱性好中球減少症、貧血、血小板減少症。一部の患者で輸液関連反応（IRRs）が見られましたが、その多くはグレード1/2で、治療中断を要した症例はありませんでした。

結論

ダラツムマブと化学療法の併用は、小児および若年成人再発/難治性T細胞型ALL/LLにおいて高い有効性を示し、多くの患者をHSCTへ成功裏に橋渡しできることが明らかになりました。一方で、B細胞型ALL群では期待された効果が得られず、更なる研究が必要とされました。

本研究はダラツムマブのT細胞型ALL/LLにおける有用性を示すものとして、今後の新規治療法の開発に向けた重要な指針となる可能性があります。