アルツハイマー病におけるCRISPR-Casベースの表現型ゲノム編集：光誘導タンパク質送達システムによって最適化されたエンジニアリングエクソソーム 背景紹介 アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease, AD）は、認知機能と記憶力が徐々に低下することを特徴とする一般的な神経変性疾患であり、現在のところこの疾患に対する治療法は限られています。CRISPR-Cas9などのゲノム編集技術や表現型ゲノム編集技術は、様々な疾患の治療において大きな可能性を示しています。しかし、これらの機能性タンパク質を効率的に細胞内に送達することは大きな課題でした。エクソソームは細胞が自然に分泌するナノサイズの小胞であり、治療用生体分子を送達するキャリアとして、安定性、高い生体適合性、低免疫原性などの利点...
小細胞肺がんのプロテオミクスによる分類:予後と治療方針の分析 研究背景 小細胞肺がん(Small Cell Lung Cancer, SCLC)は、高度に悪性で異質性の強いがんであり、その急速な成長、早期転移、および薬剤耐性により、治療手段が限られ、予後予測モデルも改善の余地がある。現在知られているゲノム解析の多くはTP53とRB1の不活性化に集中しており、これら2つの遺伝子は98%以上のSCLC患者で異常が見られる。さらに、PI3K/AKT/mTOR経路の遺伝子変異も頻繁に発生する。しかし、SCLCの有効な分類マーカーと治療標的は依然として限られている。そのため、過去数十年間に多くの化学療法レジメンと生物製剤の臨床試験が行われたにもかかわらず、患者の全生存率は大きく改善されていない。現在の...
ヒト胎児肝臓における終末赤血球造血の総合的特徴と全トランスクリプトーム解析 背景と問題 赤血球造血（Erythropoiesis）は赤血球を生産するプロセスです。最初は卵黄嚢で「原始」赤血球造血が起こり、徐々に胎児肝臓（Fetal Liver, FL）と出生後の骨髄（Bone Marrow, BM）での「終末」赤血球造血に置き換わります。ヒトの胎児発達において、FLは重要な赤血球造血器官ですが、現在のところヒトFLの赤血球造血についての理解は非常に限られています。本研究の目的は、ヒト胎児肝臓の終末赤血球造血を総合的特徴と全トランスクリプトーム解析によって調査し、赤血球造血過程における遺伝子発現パターンを探り、さらに培養システムが遺伝子発現に与える影響を理解することです。 研究の出典 本研究は...
ヒトの生物学と疾患を解明する単細胞オミクス技術 背景紹介 細胞は生命の基本単位であり、1つの受精卵から約37兆個の細胞からなる複雑な人体が発生し、これらの細胞は様々な組織、器官、システムを形成します。従来の細胞分類法は主に細胞の形態、位置、または少数のタンパク質の発現レベルに基づいていましたが、この方法は他の分子レベルでの細胞間の違いを無視していました。細胞の高度な異質性がヒトの生物学的機能の多様性を決定しています。細胞自体の状態、大きさ、起源だけでなく、細胞周囲の特殊な環境や隣接または遠隔の細胞との相互作用も細胞の特性に影響を与えます。従来の大規模サンプルのシーケンシング技術（RNAシーケンシングなど）は、実験サンプル内のすべての細胞の遺伝子発現の平均を測定するため、細胞の多様性を隠してし...
背景紹介 現代社会において、代謝機能失調関連脂肪肝病（MASLD、以前はNAFLD）は一般的かつ深刻な慢性肝疾患である。しかし、現行の病理メカニズムの理解は不完全で、特に代謝機能失調関連脂肪性肝炎（MASH）や肝線維化への進行、及び実質的な病態生理過程については不明点が多い。肝線維化はMASH患者の死亡および肝の不良イベントの主要な予測因子であり、その発生は主に肝星状細胞（HSC）の活性化によるものである。HSCの活性化を抑制することはMASHの線維化を防止し減少させるために極めて重要である。 Hippoシグナル経路とTEAD1（transcriptional enhanced associate DNA-binding domain transcription factor 1）は、既存の...
T細胞におけるGLP-1Rの役割とその移植免疫および抗腫瘍免疫の調節機構 学術背景 グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）は、主に膵臓のβ細胞で発現するブドウ糖代謝の主要な調節因子として知られています。過去の研究で、GLP-1Rアゴニストが心血管イベントや糖尿病腎症などの深刻な糖尿病合併症を軽減する上で顕著な効果があることが明らかになっています。しかし、GLP-1Rが免疫系の調節においても重要な役割を果たしている可能性があるという文献が増えています。例えば、GLP-1RのmRNAは樹状細胞やTリンパ球を含む複数の免疫細胞群で発現していますが、その具体的な免疫機能はまだ完全には明らかではありません。本研究の目的は、Tリンパ球におけるGLP-1Rの役割、特に移植免疫と腫瘍免疫における作用...
背景紹介 膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）は、強い免疫抑制性腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment，TME）を持つ悪性腫瘍であり、抗PD-1や抗CTLA-4などの免疫チェックポイント阻害（Immune Checkpoint Blockade，ICB）治療に対して強い抵抗力を示します。腫瘍由来の骨髄由来抑制細胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs）は、腫瘍免疫抑制において重要な役割を果たし、PDACを含むがんのICB抵抗を引き起こします。この免疫抑制メカニズムの解明は、ICB治療効果を高める新たな戦略を提供します。ビオプテリン（Biopterin）代謝は腫瘍の免疫環境に影響を与え...
アセチルCoAカルボキシラーゼの抑制が腫瘍浸潤CD8+ T細胞の抗腫瘍免疫能力を改善する 背景と研究目的 近年、腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）の代謝変化が腫瘍浸潤T細胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs)の機能に与える影響が免疫学研究のホットトピックとなっています。T細胞は強力な抗腫瘍能力を持つにもかかわらず、TMEではその機能がしばしば弱体化し、癌の抑制能力が制限されます。この機能喪失の主な原因の一つは、TMEにおける栄養資源の不足により、腫瘍細胞と免疫細胞が特にグルコースを競合していることです。本研究は、TMEにおけるアセチルCoAカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA Carboxylase, ACC）がC...
TH17細胞内在のグルタチオン/ミトコンドリア-IL-22軸による腸炎症の保護メカニズム 背景紹介 腸内では多量の活性酸素（ROS）が産生されており、腸の恒常性維持におけるT細胞抗酸化メカニズムの役割は未だ不明である。本論文では、特異的にグルタミン酸システイン合成酵素（GCLC）を欠失させたT細胞がグルタチオン（GSH）合成に与える影響を研究し、TH17細胞が産生するIL-22が腸の保護においていかに重要であるかを探討した。恒常状態下では、GCLC欠乏は細胞因子の分泌を変えない。しかし、病原菌Citrobacter rodentiumに感染したマウスでは、ROSが増加しミトコンドリアの機能とTFAMが駆動するミトコンドリア遺伝子発現を破壊し、細胞ATPが減少、PI3K/AKT/mTOR経路を...
NCF1はKupffer細胞における活性酸素と鉄依存性細胞死の感受性を調節し、MASHに影響を与える 序論 代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）、以前は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）と呼ばれていたものは、世界中での罹患率が25.2%に達し、大人と子供の慢性肝疾患の主要な原因の一つです。MASLDには、単純性脂肪変性から代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）までの一連の肝臓組織病理学的異常が含まれ、後者は炎症性疾患であり、肝硬変、肝細胞癌（HCC）、および末期肝疾患に進展する可能性があります。現在、MASHを治療するために承認された薬物療法は存在しません。したがって、MASHの病理メカニズムを深く理解することは、効果的な治療手段を開発するために非常に重要です。 研究背景と目的 ...